Alportov syndróm

Prehľad

Alportov syndróm je genetický stav známy tiež ako „dedičná nefritída“, ktorý je charakterizovaný glomerulonefritídou, konečným ochorením obličiek a stratou sluchu (do hluchoty). Popísal to v roku 1927 Cecil Alport, ktorý študoval 3 generácie tej istej rodiny trpiace progresívnym zápalom obličiek a hluchotou.

Štúdie zamerané na určenie príčin tohto ochorenia naznačujú, že k syndrómu dochádza v dôsledku zmien v podjednotkách kolagénu IV, dôležitej zložke bazálnej membrány. U väčšiny pacientov sa tento stav dedí ako spojené X, aj keď v niektorých rodinách existujú aj autozomálne recesívne a autozomálne dominantné formy.

Alportov syndróm je pomerne zriedkavý, predstavuje iba 0,6% všetkých príčin, ktoré nakoniec vedú k terminálnemu ochoreniu obličiek. Vývoj je progresívny a vrcholí objavením sa renálnej insuficiencie. Prognóza pacientov závisí hlavne od typu dedičnosti choroby, pohlavia pacienta a typu mutácie, ktorú kolagén IV postihuje. Približne 40% pacientov bude diagnostikovaných v konečnom štádiu s ochorením obličiek do 40 rokov.

Hematúria, jeden z hlavných príznakov sa objavuje v prvom roku života u chlapcov trpiacich touto chorobou. Okrem toho sa predpokladá, že hematúria tak úzko súvisí s Alportovým syndrómom, že ak jedinci nebudú mať epizódy hematúrie v prvom roku života, nebudú mať Alportov syndróm neskôr. Strata sluchu a zrakové deficity sa nikdy nevyskytujú od narodenia, prejavujú sa však neskôr v detstve alebo dospievaní, ale vždy pred začiatkom zlyhania obličiek.

Zostaňte informovaní o vývoji epidémie koronavírusov v Rumunsku! Chráňte sa a chráňte ostatných dodržiavaním preventívnych opatrení odporúčaných úradmi.

Obsah článku

PRÍČINA

Alportov syndróm je spôsobený existenciou defektov v génoch, ktoré kódujú určité reťazce v kolagéne typu IV, základnej štruktúre bazálnej membrány.

Syndróm má tri genetické formy:
- XLAS: je najbežnejšia forma (vo viac ako 85% situácií) a vyskytuje sa v dôsledku mutácií v géne kódujúcom reťazec alfa 5 v kolagéne typu IV;
- ARAS: je spôsobený mutáciami reťazca alfa 3 alebo alfa 4 a je zodpovedný za 10 - 15% foriem syndrómu;
- ADAS: je najvzácnejšia forma a je spôsobená mutáciami v géne kódujúcom reťazec alfa 3 alebo alfa 4.

V dôsledku existencie mutácií v génoch kódujúcich tieto štruktúry dochádza k zmenám v biosyntéze kolagénu, čo sú mutácie, ktoré narúšajú normálnu schopnosť kolagénu stať sa súčasťou štruktúr v obličkách, strednom uchu a očiach (tieto štruktúry sú najviac postihnuté). Bazálne membrány, ktoré tvorí kolagén typu IV, sú tenké listové štruktúry, ktoré sa oddeľujú a poskytujú štrukturálnu podporu určitým tkanivám.

Keď je v dôsledku mutácií ovplyvnená kvalita kolagénu, bazálna membrána obličiek stráca schopnosť filtrovať produkty metabolizmu v krvi, a preto za normálnych podmienok nemôže vytvárať moč, čo umožňuje krvi (červené krvinky) a plazmatickým proteínom prestupovať do konečného moču.

Abnormality kolagénu typu IV v bazálnej membráne obličiek uprednostňujú výskyt jaziev v parenchýme obličiek, ktoré ovplyvnia jeho funkciu a budú rizikovými faktormi pre vznik zlyhania obličiek u mnohých pacientov. Progresia ochorenia spôsobuje zhrubnutie bazálnej membrány a ponúka typický mikroskopický vzhľad prúteného koša. Kolagén vykazuje zmeny tak vo svojej štruktúre, ako aj vo svojej nanomechanike (pevnosť, pevnosť), ktorá mení celú štruktúru, v ktorej by sa mala nachádzať.

Patofyziologický mechanizmus

Glomerulárna membrána je štruktúra, ktorá sa vkladá medzi kapilárny endotel a viscerálne bunky epitelu. Kolagén typu IV je hlavnou zložkou tejto štruktúry s úlohou v glomerulárnej filtrácii. Každý typ IV kolagénu je zložený z 3 podjednotiek, ktoré sa nazývajú alfa reťazce, so 6 izomérmi, ktoré sú kódované niekoľkými génmi. Reťazce alfa 1 a alfa 2 sú kódované génmi COL4A1 a COL4A2 (ktoré sa nachádzajú na chromozóme 13), reťazce alfa 3 a alfa 4 sú kódované podobnými génmi na chromozóme 2 a reťazce alfa 5 a alfa 6 sú kódované génmi, ktoré Som na pohlavnom chromozóme X.

Alportov syndróm sa vyskytuje v dôsledku chýb kódovania informácií pre reťazce alfa 3, alfa 4 a alfa 5. Výskyt tohto syndrómu je 1: 5 000. Napriek skutočnosti, že v identifikácii mutácií a génov podieľajúcich sa na tomto stave došlo k úžasnému pokroku, patogenéza poškodenia obličiek je stále nedostatočne známa. Primárna abnormalita je výsledkom aberantnej (nekvalitnej) tvorby reťazcov alfa 3 4 a 5 v kolagéne IV a ich expresie v tejto forme v zložení bazálnej membrány.

príznaky

Klinický obraz je najlepšie popísať u pacientov s Alportovým syndrómom typu XLAS. Tento typ je závažnejší u mužov a u žien je často asymptomatický. Forma ARAS je závažná u mužov aj u žien.

Príznaky sú obličkové, očné a sluchové a môžu zahŕňať:
1. Renálne prejavy
Hematúria, proteinúria a hypertenzia sú najdôležitejšie príznaky, ktoré charakterizujú poškodenie obličiek pri syndróme. Makroskopická alebo mikroskopická hematúria je najskorším prejavom ochorenia. Mikroskopická hematúria je prítomná u všetkých pacientov mužského pohlavia a u 95% pacientov. U mužov pretrváva, ale u žien sa vyskytuje prerušovane. Podobne ako pri nefropatii Ig A je hematúria epizodická u 70% pacientov, ktorá sa urýchľuje epizódami infekcií horných dýchacích ciest. Hematúria je príznak objavený v prvom roku života u mužov.

Proteinúria často absentuje v detstve (na rozdiel od hematúrie), ale nakoniec sa vyskytuje u mužských pacientov s XLAS formou syndrómu a u mužov a žien s ARAS formou. Proteinúria sa zhoršuje s pribúdajúcimi rokmi a môže dokonca dosiahnuť nefrotické hodnoty (v 30% prípadov). U žien s XLAS je proteinúria nevýznamná, ale niekedy sa môže vyskytnúť. Hypertenzia je častejšia u mužov s XLAS a u oboch pohlaví s ARAS. Výskyt a závažnosť stúpajú s vekom.

2. Poruchy sluchu
Hluchota sa pozoruje u veľmi veľkého percenta pacientov, nejde však o univerzálny príznak. V niektorých prípadoch existuje závažná neuropatia, ale sluch je v normálnych medziach. Hluchota nie je nikdy prítomná od narodenia. Zjavuje sa to v detstve alebo dospievaní a predchádza zlyhaniu obličiek. Porucha sluchu je vždy spojená s poruchou funkcie obličiek.

3. Očné prejavy
Existuje veľa foriem poškodenia oka, z ktorých najbežnejšia je popísaná subkapsulárna katarakta, polymorfná zadná dystrofia, bodová retinopatia (je to najbežnejšia forma očného prejavu, ktorá postihuje viac ako 85% pacientov).

4. Leiomyomatóza
U niektorých pacientov s Alportovým syndrómom je opísaná leiomyomatóza pažeráka a tracheobronchiálneho otvoru. Príznaky sa prejavujú neskoro v detstve a zahŕňajú dysfágiu, postprandiálne zvracanie, epigastrické alebo silné bolesti, opakujúce sa bronchitídy, dýchavicu, kašeľ a stridor. ARAS forma syndrómu je oveľa menej častá ako XLAS, je opísaná iba u 10 - 15% pacientov. Vyskytuje sa častejšie v kosangvinických manželstvách. Rodičia sú bez príznakov alebo chorobu pociťujú len veľmi ľahko, zatiaľ čo deti (dievčatá aj chlapci) sú často ťažko postihnutí. V tejto situácii má zlyhanie obličiek skorý nástup a očné lézie sú tiež takmer vždy prítomné.

Forma ADAS je dosť zriedkavá a prejavuje sa iba v nasledujúcich generáciách. Postihnuté sú tak muži, ako aj ženy (často ťažko). Renálne prejavy a hluchota sú zvyčajne identické s tými, ktoré sa vyskytujú u pacientov s XLAS, ale zlyhanie obličiek sa vyskytuje v pokročilom veku. Príznaky prítomné u pacientov s touto formou syndrómu sú náchylné na krvácanie, makrotrombocytopénia, abnormality agregácie krvných doštičiek.

Čo je a ako sa prejavuje Alportov syndróm

Imunoglobulínová nefropatia

Vystresovaný? Tu je to, čo potrebujete vedieť o strese a o tom, ako proti nemu môžete bojovať prirodzene!

Paraklinické vyšetrovania

Diagnóza Alportovho syndrómu je stanovená, ak sú splnené 4 z nasledujúcich 10 klinických kritérií a ak existujú paraklinické dôkazy na ich podporu.

Klinické kritériá zahŕňajú:
- Rodinná anamnéza zápalu obličiek a hematúrie nevysvetliteľného pôvodu u príbuzných prvého stupňa;
- Pretrvávajúca hematúria bez dôkazov inej dedičnej nefropatie, IgA nefropatie, polycystické ochorenie obličiek;
- Bilaterálna hluchota v rozmedzí 2000 - 8000Hz. Hluchota sa objavuje postupne, nie je prítomná v detstve, ale je bežná po 30. roku života;
- Mutácia v géne COL4A3, COL4A4, COL4A5;
- Imunohistochemické dôkazy o čiastočnej alebo úplnej absencii Alportovho epitopu v glomerule, epidermálnej bazálnej membráne alebo v obidvoch;
- Rozsiahle abnormality ultraštruktúry glomerulárnej bazálnej membrány;
- Zranenia očí;
- Progresia v konečnom štádiu ochorenia obličiek;
- Makrotrombocitopenie;
- Difúzna leiomyomatóza.

Paraklinické vyšetrenia užitočné pri stanovení diagnózy Alportovho syndrómu zahŕňajú:
- Rozbor moču: je nevyhnutný na diagnostiku proteinúrie a hematúrie. Odporúča sa tiež analýza močového sedimentu na detekciu dysmorfných červených krviniek, fragmentov buniek;
- Ultrazvuk obličiek: V počiatočných štádiách ochorenia sa obličky javia ako zdravé (majú normálny tvar a veľkosť). Ako však choroba postupuje, obličky sa zmenšujú a zmenšujú;
- Genetická analýza: sú indikované, iba ak diagnóza zostáva nezistená aj po obvyklých vyšetreniach. Je možné skúmať mutácie v génoch COL4A3, COL4A4 a COL4A5, ale techniky sú veľmi nákladné, ťažko vykonateľné a nemožno ich vykonať vo všetkých laboratóriách. Okrem toho pri súčasných postupoch možno mutácie génu COL4A5 zistiť iba u 50% pacientov.

Renálna biopsia je hlavným diagnostickým postupom, ktorý je možné vykonať na presné určenie stavu. Odoberajú sa tkanivá z obličiek a kože, aby sa identifikovali možné ultraštrukturálne abnormality. Ak diagnózu nie je možné stanoviť analýzou biopsie kože, bude sa analyzovať aj renálny fragment.

Na stanovenie diagnózy Alportovho syndrómu je nevyhnutná forma XLAS na zistenie neprítomnosti reťazcov alfa 5 kolagénu IV vo fragmente kožného tkaniva (príslušný reťazec nie je prítomný v epidermálnej bazálnej membráne). Ak dôjde k takémuto objavu, pacient by nemal podstúpiť biopsiu obličky, výsledok sa považuje za uspokojivý na diagnostiku. Aj keď je takýto výsledok dostatočný, nevyskytuje sa asi u 80% pacientov mužského pohlavia, preto je vo väčšine prípadov potrebná aj punkcia - biopsia obličky.

Analýza fragmentov obličkových tkanív sa môže vykonať aj pod optickým mikroskopom, ale výsledky tohto vyšetrenia sú menej konkrétne a menej prispievajú k diagnostike. Možno pozorovať fokálnu a segmentálnu glomerulosklerózu, tubulárnu atrofiu, intersticiálnu fibrózu a lymfocytovú alebo plazmatickú infiltráciu. Analýza elektrónovou mikroskopiou ukazuje difúzne zhrubnutie a fragmentáciu bazálnej membrány (vo viac ako 90% prípadov). Niekedy môže byť membrána neobvykle tenká, ale nikdy to nevyzerá normálne.

Liečba

V súčasnosti neexistuje žiadny liek na Alportov syndróm. Podáva sa však pacientom, ktorí inhibujú konverzný enzým, pretože štúdie na laboratórnych zvieratách preukázali výhody tejto liečby. IEC môžu zlepšiť (znížiť) proteinúriu a spomaliť progresiu poškodenia obličiek. Účinky génovej terapie sa v súčasnosti skúmajú a budú predložené argumenty pre a proti jej použitiu v budúcnosti. Medzi najviac podávané IEC patria enalapril, fosinopril a lisinopril.

Ich priaznivý účinok sa prejavuje znížením intraglomerulárneho tlaku. V dôsledku inhibície angiotenzínu II sa tiež spomaľuje rýchlosť progresie glomerulárnej sklerózy, pretože táto látka pôsobí ako rastový faktor stimulujúci fibrózu. Chirurgická liečba môže byť možnosťou pre pacientov s terminálnym ochorením obličiek.

Transplantácia obličky je v tejto situácii veľmi vhodnou terapeutickou alternatívou. Dobrá správa je, že choroba nemá tendenciu sa po transplantácii opakovať. Je však potrebné poznamenať, že u 3 - 5% pacientov po transplantácii sa vyvinie ant glomerulárna membránová nefritída. Špecialisti tiež vydávajú sériu stravovacích odporúčaní pre pacientov s Alportovým syndrómom komplikovaným konečným ochorením obličiek. Keď sa táto komplikácia prejaví, pacientom sa odporúča prijať špeciálnu diétu.

Niektoré z odporúčaní zahŕňajú:
- Drastické obmedzenie príjmu sodíka;
- Obmedzenie tekutín na maximálne 8 pohárov vody denne;
- Obmedzenie príjmu bielkovín;
- Vyhýbajte sa potravinám bohatým na fosfor, ako sú cereálie, kokos, hrozienka, datle, losos, sardinky.

Tím, ktorý lieči pacienta s Alportovým syndrómom, často zahŕňa niekoľko odborníkov, vrátane:
- Nefrológ;
- Očný lekár (na oftalmologické problémy);
- Otolaryngológ (na problémy so sluchom);
- Chirurg (ak je potrebná transplantácia).

Hematúria (močenie krvou)

Strata sluchu (strata sluchu) u detí

Kašeľ - akú rolu hrá a ako s ním podľa jeho typu zaobchádzame?

komplikácie

Hlavné komplikácie, ktorým môžu pacienti s Alportovým syndrómom čeliť, sú vyvolané vývojom zlyhania obličiek. Riziko progresie ochorenia s nástupom terminálneho štádia ochorenia obličiek existuje približne u všetkých mužov XLAS. Asi 90% z nich končí v konečnom štádiu ochorením obličiek, kým nedosiahnu vek 40 rokov.

Renálne komplikácie a ich závažnosť možno predpovedať v závislosti od typu mutácie. Ženy sa často nestretávajú s komplikáciami syndrómu, jeho vývoj je v ich prípade benígny. Je u nich vyššia pravdepodobnosť vzniku konečného štádia ochorenia obličiek o 12% do 40 rokov a o 30% do 60 rokov.

Hlavné rizikové faktory pre komplikácie obličiek (konečné ochorenie obličiek) sú:
- Existencia makroskopickej hematúrie v detstve;
- Proteinúria s hodnotami nefrotického syndrómu;
- Difúzne zahustenie glomerulárnej membrány (viditeľné pod mikroskopickým elektrónom);

prognóza

Prognóza obličiek veľmi závisí od typu mutácie. Najnepriaznivejšou (z hľadiska vývoja ku konečnému ochoreniu obličiek) je mutácia prítomná v géne COL4A5, na rozdiel od menších mutácií (oveľa častejších), ktorých prognóza je lepšia. Asi u 90% pacientov s Alportovým syndrómom sa rozvinie závažné ochorenie obličiek vo veku do 40 rokov. Pravdepodobnosť jeho výskytu od 30. roku života je významne vyššia u pacientov s mutáciami v géne COL4A5.