-VYJADRENIE INFORMÁCIÍ - dedičné

Text -VYJADRENIA-INFORMÁCIE-DEDIČSTVO

Mendel (1865) ako prvý intuitívne zistil existenciu dedičných faktorov (neskôr nazývaných gény), ktoré určujú vznik dedičných fenotypových znakov. Aforizmus „jednoznakový gén dominoval klasickej genetike, kým sa nezistilo, že gény sú tvorené DNA a molekulárnym substrátom ľubovoľného charakteru je štrukturálny proteín alebo enzým. proteín ", predpokladajúc, že dedičná informácia obsiahnutá v DNA je vyjadrená syntézou špecifických proteínov, ktoré sú základom znakov. Tento proces, ktorý v zásade predstavuje funkciu génu, je presne koordinovaný a regulovaný vo vzťahu k ontogenetickému vývojovému programu jeho organizmu." za určitých metabolických podmienok stanovených životným prostredím.

A. KLASICKÝ KONCEPT O FUNKCII GÉNU 1. GÉN FUNKČNEJ A MUTAČNEJ JEDNOTKY.

Vzťah „jeden rod, jeden znak“ je základnou axiómou klasickej genetiky. Túto „dogmu“ možno demonštrovať štúdiom mutácií: zmena génu spôsobí dedičnú zmenu charakteru určeného génom. Príklady sú početné a dobre známe. Pripomeňme, že na chromozóme X je gén, ktorý určuje prítomnosť melanínového pigmentu v dúhovke a sietnici; jeho mutácia vedie k neprítomnosti melanínu a očnému albinizmu.

Alebo na prvý pohľad príliš paradoxná, mutácia „rozvíja“ existenciu normálneho génu a poskytuje informácie o jeho spôsobe pôsobenia a prenosu. Genetik závisí od vzhľadu mutácií, aby sa „naučil“, ako produkovať a prenášať normálny charakter. Preto sa názov normálneho génu často tvoril dvojpísmenovou skratkou účinku mutantného génu (pomenovaného v angličtine) a názvu lokusu po zistení prvej mutácie1. Napríklad:

- CF „cystickej fibrózy“ (alebo cystickej fibrózy); - FH „familiárnej hypercholesterolémie“; - PKU „fenylketonúrie“; - NF1 „neurfibromatózy“ typu I; - DMD Duchennovy svalové dystrofie; - PKD pri polycystickej chorobe obličiek gén bežne identifikovaný mutáciou, niekedy označovaný ako „slbatický typ“,

podčiarkujú „štandardnú“ formu, pod ktorou sa zvyčajne vyskytuje v prírode), je označená znamienkom + za názvom fenotypového účinku mutácie; V závislosti od spôsobu prenosu sú dominantné gény napísané veľkými písmenami a recesívne malými písmenami. V súčasnosti si akcie „dešifrovania“ ľudského genómu vyžadovali použitie jedinečnej (medzinárodnej) terminológie a nomenklatúry génov (ktorú možno nájsť v dokumente „GENATLAS“, ktorý je prístupný online na adrese http://www.infobiogen.fr).

Napríklad v Drosophile sa lokus pre normálny (slbatický typ) génu, ktorý používal farbu červených očí, nazýval „biely“ (skrátene w +), pretože prvý opísaný mutant produkuje biele oči.

VYJADRENIE DEDENÝCH INFORMÁCIÍ (GENOVÁ FUNKCIA)

Možno vyvodiť záver, že vo všetkých klasických genetických štúdiách vychádzame z znaku do génu a gén bol považovaný za jednotku funkcie a mutácie. Vzťah „rod a postava“, ktorý v podstate odráža vzťah „genotyp fenotyp“, (pozri kapitolu 1.B.3), je oveľa zložitejší, pretože: spolu s postavami „monofaktorový“ alebo monogénny, produkovaný jedným párom génov

alely, existuje veľa polygénnych alebo „multifaktoriálnych“ znakov, ktoré sú určené pôsobením viacerých nejadrových génov a ovplyvnené faktormi životného prostredia; zvyčajne sú monogénne znaky kvalitatívne znaky a polygénne/multifaktoriálne znaky sú kvantitatívne;

V niektorých prípadoch môže mať žáner viac účinkov a môže určovať niekoľko znakov; tento jav sa nazýva pleiotropia; V iných prípadoch sa na vývoji postavy podieľajú dva alebo viac génov;

existuje veľa alelických, neallelických a environmentálnych interakcií - ktoré ovplyvňujú účinok génu, čas alebo typ bunky, v ktorej je gén exprimovaný;

mutácie rôznych génov môžu byť fenotypicky identické alebo podobné; tento jav sa nazýva genetická heterogenita.

Určité zložité fenotypové znaky, normálne alebo abnormálne) sa vytvárajú pôsobením niekoľkých negénov (nachádzajúcich sa na rôznych miestach), ktoré majú kvantitatívne, malé a aditívne (kumulatívne) účinky. Tento jav sa nazýva polygenéza. V tomto prípade je zrejmá „odchýlka“ od pravidla „žáner postavy“, pretože každý žáner určuje časť postavy. Počet génov podieľajúcich sa na vývoji postavy nie je známy; líši sa u rôznych ľudí, a preto rozdelenie tohto znaku v populácii bude zodpovedať normálnej Gaussovej krivke (kontinuálne rozdelenie). Obrázok 4.1 zobrazuje dva normálne znaky - pás a systolický krvný tlak, ktoré ukazujú v nevybranej populácii nepretržitú distribúciu.

Musíme zdôrazniť dve základné charakteristiky polygenézy: gény, ktoré produkujú charakter, konajú nezávisle na sebe; neexistujú medzi nimi

dominantné-recesívne alebo epistaxné vzťahy; fenotypová génová expresia môže byť často ovplyvnená faktormi prostredia; pretože

znaky produkované kombinovaným pôsobením viacerých genetických faktorov a negenetických faktorov sa bežne nazývajú multifaktoriálne znaky. Tento výraz je širší a nemal by sa rovnať s polygénnym; má obmedzujúcejší význam a nezahŕňa zložku životného prostredia.

Normálne (pás, krvný tlak, farba kože, inteligencia atď.) Alebo abnormálne (veľa bežných chorôb, izolované/jedinečné vrodené chyby, niektoré formy rakoviny atď.) Sú bežné a podrobne sa im bude venovať kapitola. odlišný. Tu však zdôrazníme, že v týchto multifaktoriálnych znakoch je genetická zložka často predstavovaná malým počtom génov, ktoré majú v populácii niekoľko alelických variantov (niektoré z nich majú kvalitatívne hlavné účinky); V tomto prípade hovoríme o oligogenéze.

Pleiotropiou (alebo polyféniou) sa definuje jav, pri ktorom jeden gén (dominantný) alebo pár génov (recesívny) vyvolávajú rôzne fenotypové účinky na niekoľko systémov orgánov a funkcií. V klinickej genetike existuje veľa prípadov pleiotropie, ktoré predstavujú rôzne syndrómy2. Dobrým príkladom je Marfanov syndróm (pozri tiež rámček 4.1). Vyznačuje sa tromi kategóriami označení:

Syndróm znamená súbor znakov/symptómov, ktoré definujú určitú klinickú entitu alebo určitý patogénny mechanizmus.

zmeny na kostre: dlhé končatiny, dlhé a jemné prsty (arachnodaktylia), hyperlaxia kĺbov (ktorá často spôsobuje vykĺbenie), deformácie chrbtice (kyfóza, skolióza) alebo hrudnej kosti (pectus carinatus alebo excavatum) atď .;

očné zmeny: subluxácia/ektopia šošovky, krátkozrakosť alebo silná ďalekozrakosť, megalocornea atď .;

kardiovaskulárne zmeny: aneuryzmy (dilatácie) aorty, prolaps mitrálnej chlopne atď.

Definícia: Autozomálne dominantne prenášaná porucha spojivového tkaniva s premenlivou expresivitou a prejavujúca sa vo forme očných, artikulárnych a kardiovaskulárnych abnormalít.

Výskyt: 1/10 000, bez geografickej alebo etnickej náklonnosti. Klinické prejavy: Ochorenie sa prejavuje abnormalitami v troch hlavných systémoch: kostrový, očný.,

kardiovaskulárne; poruchy kože, pľúc a durov sú menej časté. Abnormality kostry zahŕňajú: neprimerane vysoký pás (kvôli končatinám), arachnodaktýlia, deformácie hrudnej kosti, skolióza, laxnosť a hypermobilita kĺbov. Očné abnormality sú krátkozrakosť, subluxácia šošovky, plochá rohovka, hypoplázia iria. Medzi kardiovaskulárne malformácie patria: prolaps mitrálnej chlopne, aortálna insuficiencia, dilatácia a ruptúra stúpajúcej aorty.

S pribúdajúcim vekom sa objavuje veľa znakov Marfanovho syndrómu Patogenéza: U Marfanovho syndrómu k nemu dochádza mutáciou génu FBN1 - alteráciou

štruktúra spojivového tkaniva, ktorá vysvetľuje jeho klinické prejavy. Gén FBN1 kóduje fibrilín 1, extracelulárny glykoproteín, ktorý vytvára mikrofibrily v štruktúre spojivového tkaniva. Mutácie FBN1 sú veľmi rozmanité a spôsobujú ochorenie negatívnym dominantným javom (u heterozygotov modifikovaný fibrilín produkovaný génom A inhibuje tvorbu mikrofibríl v géne kódujúcom normálny fibrilín). Asi 20% prípadov je spôsobených novými mutáciami. Je zaujímavé, že niektoré mutácie spôsobujú syndrómy, ktoré nesúvisia s Marfanovým syndrómom: familiárna arachnodaktýlia, fenotyp MASS (z mitrálnej, aorty, skeletu, kože), kryštalická ektopia AD.

Genetické: Gén FBN1 sa nachádza na 15q15 a prenáša sa dominantne autozomálne. Pacienti majú 50% riziko narodenia dieťaťa s Marfanovým syndrómom.

Diagnóza: Na potvrdenie diagnózy Marfanovho syndrómu je potrebné splniť nasledujúce podmienky: Indexový prípad: hlavné kritériá najmenej v dvoch rôznych systémoch a zapojenie tretieho; Členovia rodiny: prítomnosť hlavného kritéria a pozitívna rodinná anamnéza

Prenatálna diagnostika, neonatálny skríning: možná vo vysoko rizikových prípadoch, mutačnou analýzou alebo následnými štúdiami. Nie je veľmi používaný.

Prognóza: vyhradená pre kardiovaskulárne poškodenie. Liečba: lekárska (betablokátory na spomalenie progresie dilatácie aorty; profylaxia

s antibiotikami na profylaxiu endokarditídy) a chirurgicky na kardiovaskulárne a osteoartikulárne komplikácie.

Všetky fenotypové zmeny Marfanovho syndrómu sú výsledkom jedinej génovej mutácie, ktorá sa prenáša dominantne autozomálne. Zdá sa, že v tomto prípade existuje odchýlka od pravidla „jeden rod jeden znak“, ale vysvetlenie viacerých účinkov vyvolaných jedným pohlavím je (dnes) jednoduché: mutácia génov spôsobuje poruchu primárnej štruktúry fibrilínu, hlavnej zložky spojivového tkaniva. Manifa