Familiárna hypercholesterolémia - nedostatočne diagnostikované ochorenie. Aké sú dôsledky zvyšovania genetického cholesterolu?

Odhaduje sa, že 1 z 250 ľudí na svete má familiárnu hypercholesterolémiu (HF). 90% ľudí s HF nie je diagnostikovaných. Muži trpiaci týmto ochorením majú o 50% vyššie riziko infarktu ako zvyšok populácie do veku 50 rokov.

Familiárna hypercholesterolémia (HF) je ochorenie charakterizované genetickými poruchami, ktoré spôsobujú vysoké hladiny LDL-cholesterolu v krvi a skorým kardiovaskulárnym poškodením, ktoré zahŕňa: infarkt myokardu, mŕtvicu, ochorenie chlopní. U týchto pacientov nemôže pečeň metabolizovať LDL-C. Závažnosť ochorenia závisí od počtu a funkčnosti LDL-C receptorov.

Ak je genetická mutácia zdedená od rodiča, dôjde k nej heterozygotná forma ochorenia, nájdené u 1 z 250 ľudí na celom svete. U týchto pacientov sa kardiovaskulárne choroby prejavujú okolo 30. roku života. Homozygotná forma je menej častá, ale oveľa závažnejšia a ťažšie liečiteľná. Genetická mutácia sa dedí po oboch rodičoch a nástup je v detstve.

Génový prenos je hotový autozomálne dominantné vo väčšine prípadov. Každé dieťa má 50% pravdepodobnosť, že túto chorobu zdedí.

Model prenosu génu FH. Zdroj fotografií - Cardiac Health Foundation

Najčastejšie genetické abnormality sa vyskytujú na úrovni LDL-C receptor (LDLR), kde je známych asi 1 000 rôznych mutácií. Keď má receptor zvýšenú aktivitu, plazmatické hladiny LDL-C klesajú. U homozygotov je aktivita LDLR nižšia ako 2%, zatiaľ čo u heterozygotov môže dosiahnuť až 25%.

Počet LDL receptorov v pečeni sa môže znížiť mutácie na úrovni PCSK9 (proproteínom prevedený subtilizín/kexín typu 9), proenzým, ktorý uľahčuje deštrukciu LDLR. Mutácie je možné zaznamenávať aj na úrovni apolipoproteín B (apo B), čo je zložka LDL-C zapojená do väzby na receptor.

Najčastejšie genetické mutácie spojené s familiárnou hypercholesterolémiou Zdroj fotografií - Journal of Clinical Lipidology

Génové mutácie LDLRAP1 (Adaptér adaptorového proteínu lipoproteínového receptora s nízkou hustotou 1) autozomálne recesívny, trvá 2 nenormálne deti, kým sa choroba prejaví. Gén kóduje proteín potrebný na internalizáciu (klatrínom sprostredkovaných) LDL receptorov v hepatocytoch.

Najčastejšie sa objavujú pacienti so SZ ischemická choroba srdca (ateroskleróza koronárnych artérií) v mladosti, ktorá spôsobuje angínu pectoris a dokonca infarkt myokardu. Prechodné ischemické záchvaty a mozgové príhody sú ďalšími možnosťami vývoja. Ochorenie periférnych tepien okluzívny sa vyskytuje častejšie u pacientov, ktorí fajčia.

Liečba HF a nová terapia monoklonálnymi protilátkami

85% mužov trpí infarktom myokardu až 60 rokov. U žien sa prejavy rovnakej závažnosti zvyčajne vyskytujú o 10 rokov neskôr. Statíny znižujú riziko srdcovo-cievnych ochorení o 48%. Nové štúdie ukazujú výhody biologické terapie znížiť riziko kardiovaskulárneho poškodenia, najmä pokiaľ ide o homozygotnú formu ochorenia, pri ktorom včasné vystavenie vysokému cholesterolu spôsobuje vážne choroby.

Všetci pacienti so SZ potrebujú liečbu liekom, zmena stravovania a životného štýlu v týchto prípadoch nestačí. Pri heterozygotných formách liečba statíny je účinný pri významnom znižovaní LDL-C, niekedy v kombinácii s fibrátmi, cholestyramínom, kyselinou nikotínovou. Títo pacienti potrebujú oveľa prísnejšiu kontrolu nad rizikovými faktormi pre kardiovaskulárne ochorenia, pretože sú vystavení ďalšej agresii, aj keď hladiny LDL-C sú v tolerovaných medziach. Nová trieda liekov na dyslipidémiu, Inhibítory PCSK9 (evolokumab a alirokumab), sa osvedčili.

Liečba homozygotných pacientov je oveľa zložitejšia. Spravidla existujú kombinácie liekov, ktoré zahŕňajú maximálne dávky statínov, ezetimibu (liečivo, ktoré inhibuje intestinálnu absorpciu cholesterolu). V niektorých prípadoch sú možnosti LDL aferéza, proces podobný dialýze, pri ktorom sa odstráni LDL-C z krvi alebo pečene.

Najnovšie údaje zo štúdie TAUSSIG, ktorá bola zameraná na dlhodobú účinnosť a bezpečnosť liečby pomocou evolokumab boli tento rok predstavené na Európskom kardiologickom kongrese. Bolo dosiahnuté 28% zníženie LDL-C bez vedľajších účinkov. Konvenčná terapia by nedosiahla cieľ LDL-C. Po 2 rokoch liečby zo 106 pacientov potrebovali iba 2 stent, jeden potreboval bypass srdca a bol zaznamenaný iba jeden úder.

„Je to, akoby sa rizikový profil pacientov s homozygotnou formou SZ podobal rizikovým profilom s heterozygotnou formou. Transformujú sa z veľmi rizikovej skupiny s vysokou úmrtnosťou v dospievaní do skupiny pacientov s dĺžkou života, ktorá môže presiahnuť vek 40 - 50 rokov, “- hovorí DR. Frederick J Raal, z University of Witwatersrand v Johannesburgu

Skríning familiárnej hypercholesterolémie

HF je liečiteľné ochorenie s veľmi vysokou prevalenciou na svete, čo odôvodňuje potrebu skríningových testov. V Európskej únii by to mohlo ročne ušetriť 86 miliónov eur. Včasné zistenie tohto stavu u dieťaťa a zavedenie liečby v ranom veku zabráni alebo oddiali nástup aterosklerózy.

Podľa ekonomickej analýzy zverejnenej tento rok, kaskádový skríning založený na genetickom testovaní sa ukázal ako nákladovo efektívny. Kaskádový skríning zahŕňa identifikáciu pacienta s VF a následné testovanie príbuzných prvého stupňa. Ak je rodič identifikovaný s mutáciou, testovanie na príbuzných v tejto časti rodiny pokračuje - buď stanovením cholesterolu, alebo identifikáciou mutácie.

Viac informácií o hypercholesterolémii nájdete v novej časti správy o strážcoch - tu