Mukopolysacharidóza typu 3

Lekársky expert článku

Mukopolysacharidóza typu III (synonymá: Sanfilippov syndróm, lyzozomálna nedostatočnosť N-acetylglukozaminidázy - mukopolysacharidóza ShA, acetyl-CoA a -glukozaminid-N-acetyltransferáza - mukopolysacharidóza III B, N-acetylglukózamín-6-sulfáza) D).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Epidemiológia

Frekvencia Sanfilippovho syndrómu v populácii je 1 zo 70 000 živo narodených detí.

[8], [9], [10]

Príčiny mukopolysacharidózy typu 3

Mukopolysacharidóza, typ III - genetická heterogénna skupina dedičných chorôb autozomálne recesívneho typu.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

patogenézy

Toto ochorenie spôsobuje mutácie v štyroch rôznych génoch: lyzozomálna α-acetylglukozaminidáza (mukopolysacharidóza III A), acetyl-CoA a -glukozaminid-N-acetyltransferáza (mukopolysacharidóza III B), lyzozomálna N-acetylglukozamín-6-sulfatáza (mukopolysacharóza) III D). Všetky enzýmy sa podieľajú na metabolizme heparánsulfátu.

Gén heparan-N-sulfatáza-SGSH sa nachádza na dlhom ramene chromozómu 17-17q25.3. 75,3% súčasných mutácií známych v géne SGSH sú bodové mutácie. Typické časté mutácie boli opísané pre európske populácie - R74C (56% v Poľsku a 21% v Nemecku) a R245H (56% v Holandsku).

Frekvencia mutácie R74C je 47,5%, mutácia R245H je 7,5%. Ďalšie dve mutácie, delll35G a N389S, spolu predstavujú 21,7% mutovaných alel.

Gén a-N-acetylglukozaminidázy, NAGLU, sa nachádza na dlhom ramene chromozómu 17-17q21. 69% mutácií nájdených v géne NAGLU sú missense a nonsense mutácie, 26,3% sú delécie a malé inzercie. Gén acetyl-CoA-cc-glukozaminid-N-acetyltransferázy, HGSNAT, sa nachádza na krátkom ramene chromozómu 8-8p11. Gén bol charakterizovaný až v roku 2006 a doteraz našiel iba niekoľko mutácií.

Gén N-acetyl-glukozamín-6-sulfatázy - GNS - sa nachádza na dlhom ramene chromozómu 12-12ql4. Na svete je registrovaných 12 pacientov s mukopolysacharidózou IIID. V géne GNS existujú 4 mutácie.

Keď dôjde k porušeniu všetkých podtypov III mukopolysacharidózy, dôjde k degradácii heparansulfátu zahrnutého do štruktúry bunkových membrán vrátane neurónových membrán, čo koreluje s ťažkými neurodegeneratívnymi procesmi spôsobenými kortikálnou atrofiou. Chronická hnačka sa vysvetľuje účasťou na patologickom procese autonómneho nervového systému spolu s dysfunkciou črevnej sliznice. Senzorinurálna strata sluchu je pravdepodobne spôsobená tromi príčinami: častým otitisom, deformáciami sluchových kostí a abnormalitami vnútorného ucha. Tuhosť kĺbov je výsledkom deformácie metafor, zhrubnutie kĺbového puzdra je sekundárne po uložení glykozaminoglykánov a fibróze v ňom. Intrasendomické rozdiely v závažnosti ochorenia sú spôsobené výlučne reziduálnou funkčnou aktivitou mutantného enzýmu: čím vyššia, tým ľahšia je progresia ochorenia.

[17], [18], [19], [20], [21], [22]

Príznaky mukopolysacharidózy typu 3

Klinický polymorfizmus pri Sanfilippovom syndróme je menej výrazný ako pri iných druhoch mukopolysacharidózy. Charakterizovaná pomalou progresiou ochorenia, ťažkými neurologickými poruchami s ťažkými príznakmi z vnútorných orgánov a iných systémov.

Prvé príznaky ochorenia sa zvyčajne objavia vo veku 2 - 6 rokov u detí s predchádzajúcim normálnym vývojom. Medzi príznaky prejavu patrí regresia psychomotorického vývoja a reči, psychiatrické poruchy vo forme rozvoja syndrómu hyperaktivity, autistické alebo agresívne správanie, poruchy spánku; deti sa stávajú neopatrnými a neopatrnými.

Medzi ďalšie bežné príznaky patrí hirzutizmus, tvrdé vlasy, mierna hepatosplenomegália, deformácia valgus na končatinách, krátky krk. Tvorba hrubých tvárových znakov gargoilizmu a mnohopočetná deformácia kostí zle vyjadrili dysostózu u Mucopolysaccharidosis III v porovnaní s inými typmi mukopolysacharidózy, charakterizovanou Hurlerovým fenotypom. Rast zvyčajne zodpovedá veku a stuhnutosť kĺbov zriedka spôsobuje porušenie ich funkcií. U väčšiny pacientov sa často vyvinie osteoporóza a osteomalácia. Sekundárne kostrové poruchy sú vysokým rizikom patologických zlomenín. Závažné psychonostomické poruchy sa najčastejšie pozorujú vo veku 6 - 10 rokov, čo vedie k závažným sociálnym chorobám. Progresívna strata senzorineurálneho sluchu je vlastná všetkým pacientom s ťažkými a stredne ťažkými formami ochorenia. S progresiou ochorenia sa takmer u všetkých pacientov vyskytujú záchvaty.

Priebeh ochorenia postupuje rýchlo, väčšina pacientov neprežije až do veku 20 rokov. Mukopolysacharidóza IIIA sa považuje za najbežnejší a najťažší typ tohto syndrómu.

formulácia

Existujú štyri nozologické formy, ktoré sa líšia stupňom manifestácie klinických prejavov a primárnych biochemických defektov.

[23], [24], [25]

Diagnóza mukopolysacharidózy typu 3

Diagnóza mukopolysacharidózy III sa potvrdzuje stanovením úrovne vylučovania a meraním enzymatickej aktivity močového glukozamycínu. V prípade mukopolysacharidózy III sa zvyšuje celkové vylučovanie glykozaminoglykánov močom a pozoruje sa nadmerná exkrécia heparansulfátu. Aktivita lyzozomálnych enzýmov zodpovedajúcich špecifickému podtypu mukopolysacharidózy III sa meria v leukocytoch alebo kultúre kožných fibroblastov pomocou umelého fluorogénneho substrátu.

Prenatálna diagnostika je možná meraním aktivity enzýmu pri biopsii choriových klkov v 9. - 11. týždni tehotenstva a/alebo stanovením spektra glykozaminoglykánov v plodovej vode v 20. - 22. týždni tehotenstva. Pre rodiny so známym genotypom je možné diagnostikovať DNA v počiatočných štádiách tehotenstva.

[26], [27], [28], [29], [30]

Aké testy sú potrebné?

Diferencovaná diagnóza

Diferenciálna diagnóza sa robí v skupine s mukopolysacharidózou, ako aj s inými poruchami ukladania lyzozómov: mukolipidóza, galaktozialidóza, sialidóza, mannozidóza, fukozidóza, GM1-gangliozidóza.

Na koho sa obrátiť?

Liečba mukopolysacharidózy typu 3

Doteraz neboli vyvinuté účinné terapie mukopolysacharidózy III. Je indikovaná symptomatická liečba.