Protizápalové lieky

Termín zápalový Výraz „látka“ označuje vlastnosť látky alebo liečiva na zníženie zápalu. Protizápalové látky tvoria asi polovicu liekov proti bolesti a zmierňujú bolesť tým, že nepriamo znižujú zápal opiátov, ktoré pôsobia na centrálny nervový systém. (2)

Deriváty kyseliny

Protizápalové lieky pochádzajú z náhodných objavov určitých rastlín, ktorých extrakty boli aplikované na zmiernenie bolesti, horúčky a zápalu. Objav salicylátov v 19. storočí umožnil umelú syntézu kyseliny acetylsalicylovej alebo aspirínu. Rovnako nové chemické objavy 19. a 20. storočia viedli k vývoju nesteroidných protizápalových liekov. Tieto lieky boli objavené do veľkej miery empiricky po zistení ich protizápalových, analgetických a antipyretických účinkov u laboratórnych zvierat. (1)

Protizápalové lieky sú rozdelené do dvoch širokých kategórií v závislosti od spôsobu ich pôsobenia: nesteroidný a steroidén. Mnoho steroidov, najmä glukokortikoidov, zmierňuje zápaly alebo opuchy väzbou na glukokortikoidové receptory. Tieto lieky sú známe ako kortikosteroidy.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) zmierňuje bolesť pôsobením enzýmu cyklooxygenázy (COX). Enzým COX syntetizuje prostaglandíny vedúce k zápalu. NSAID zabraňujú tvorbe prostaglandínov, znižujú alebo eliminujú bolesť.

Niektoré bežné príklady NSAID sú: aspirín, ibuprofén a naproxén. Špecifické inhibítory COX, hoci majú podobný spôsob pôsobenia, nie sú klasifikované ako klasické NSAID. (1) (5)

Na druhej strane existujú analgetiká, ktoré sú zvyčajne spojené s protizápalovými látkami, ale nemajú také účinky. Príkladom je paracetamol, ktorý tlmí bolesť a zápal inhibíciou enzýmov COX.

Imunoselektívne protizápalové deriváty (ImAIS) sú triedou peptidov s protizápalovými vlastnosťami. Predstavujú novú triedu protizápalových liekov a nesúvisia so steroidnými hormónmi alebo NSAID. Objavili ich vedci vyhodnotením biologických vlastností submandibulárnej žľazy a slín.

Tieto lieky sa používajú na liečbu bolesti a zmiernenie zápalu. Na zníženie horúčky sa používajú aj niektoré nesteroidné protizápalové lieky. (8) (3)

kortikosteroidy

kortikosteroidy sú triedou chemikálií, ktoré zahŕňajú steroidné hormóny produkované prirodzene kôrou nadobličiek a analógy týchto hormónov syntetizované v laboratóriu. Kortikosteroidy sa zúčastňujú rôznych fyziologických procesov, medzi ktoré patrí: stresová reakcia, imunitná odpoveď, regulácia zápalu, metabolizmus uhľohydrátov, katabolizmus bielkovín, rovnováha elektrolytov v sére a ľudské správanie. (4)

Klasifikácia podľa chemickej štruktúry

Kortikosteroidy sa všeobecne delia do štyroch tried v závislosti od ich chemickej štruktúry. Alergické reakcie u jedného člena triedy naznačujú intoleranciu u všetkých členov tejto triedy.


Skupina A (typ hydrokortizónu)

  • - hydrokortizón, hydrokortizón acetát, kortizón acetát
  • - tixokortol pivalát, prednizolón, metylprednizolón, prednizón.

Jedná sa o glukokortikosteroidy s krátkym až stredným trvaním účinku.


Skupina B (acetonidy)

  • - triamcinolón acetonid, triamcinolón alkohol, mometazón
  • - amcinonid, budezonid, desonid
  • - fluocinonid, fluocinonid acetonid, halcinonid.

Skupina C (typ betametazónu)
  • - betametazón, betametazón fosforečnan sodný
  • - dexametazón, dexametazón fosforečnan sodný, fluokortolón.

Skupina D (halogénované estery)
  • - hydrokortizón 17 valerát, halometazón, alklometazón dipropionát
  • - betametazón valerát, betametazón dipropionát, prednicarbat
  • - klobetazón 17 butyrát, klobetazol 17 propionát, fluokortolón kaproát,
  • - fluokortolónpivalát, fluprednidenacetát. (3)

Klasifikácia podľa spôsobu podania

Používajú sa v miestnej aplikácii na pokožku, oči a sliznice. Sú rozdelené do tried potencie od I do IV.


Intraartikulárne steroidy

Injekčné formy na intraartikulárne podanie.


Inhalačné steroidy

Používa sa na ošetrenie nosovej sliznice, dutín, priedušiek a pľúc.

Perorálne podanie, napríklad prednizón a prednizolón.

Dostupné na injekciu intravenózne a parenterálne. (3) (4)

Mechanizmus akcie

Kortikosteroidy majú dôležité protizápalové a imunosupresívne účinky pri prirodzených imunitných reakciách. Podieľajú sa na mobilizácii substrátov pre glukoneogenézu a udržiavaní normálnej hladiny cukru v krvi. Tieto účinky sú sprostredkované väzbou na glukokortikoidový receptor, intranukleárny proteín pôsobiaci ako nukleárny transkripčný faktor regulujúci expresiu niekoľkých génov.
Protizápalové pôsobenie spočíva v inhibičnom proteíne fosfolipázy A2, ktorý riadi uvoľňovanie zápalových mediátorov (prostaglandíny a leukotriény) inhibíciou uvoľňovania kyseliny arachidónovej. (3) (5)

Kortikosteroidy tiež zmierňujú zápal:

  • - znížený lokálny edém, ukladanie fibrínu, rozšírenie kapilár, migrácia leukocytov a fagocytová aktivita
  • - potláča degranuláciu mastocytov, potláča aktiváciu T lymfocytov a produkciu cytokínov
  • - znižujú expresiu COX 2 a syntézu prostaglandínov.

farmakokinetika

Rôzne syntetické kortikosteroidy majú rôznu účinnosť a farmakodynamické vlastnosti v závislosti od:

  • - relatívna a absolútna afinita kortikosteroidu k receptoru
  • - afinita k pridruženému enzýmu
  • - schopnosť modulovať gény reagujúce na glukokortikoidy.

Rôzne kortikosteroidy majú tiež rôzne farmakokinetické vlastnosti ovplyvňujúce:

  • - biologická dostupnosť, polčas
  • - rýchlosť vylučovania obličkami, rozpustnosť vo vode atď. (3)

Denné podávanie kortikosteroidov vo fyziologických koncentráciách najmenej dva týždne potláča os hypotalamus-nadobličky znížením produkcie endogénnych hormónov. Obnova môže trvať 9 až 12 mesiacov.
Pečeň je hlavnou cestou metabolizmu kortikosteroidov pomocou enzýmov cytochrómu P450. 25% kortikosteroidov sa vylučuje žlčou a stolicou. Renálny klírens je 75% pre kortikosteroidy. (4)

Indikácie pre kortikosteroidy

Syntetické farmaceutické látky s účinkami podobnými kortikosteroidom sa používajú v mnohých podmienkach, od mozgových nádorov až po kožné ochorenia. Dexametazón a jeho deriváty sú takmer čisté glukokortikoidy, zatiaľ čo prodnison a jeho deriváty majú okrem glukokortikoidného účinku aj mineralokortikoidný účinok. Syntetické glukokortikoidy sa používajú na liečbu bolesti alebo zápalu kĺbov, artritídy, dermatitídy, alergických reakcií, astmy, hepatitídy, systémového lupus erythematosus, zápalových ochorení čriev, sarkoidózy a hormonálnych doplnkov pri Addisonovej chorobe alebo iných formách adrenálnej insuficiencie. Tieto lieky môžu zachrániť život a mať dôležité výhody. Avšak ich terapeutické podávanie musí byť vyvážené závažnými vedľajšími účinkami. Na maximalizáciu prínosu a minimalizáciu vedľajších účinkov je potrebné vziať do úvahy dávku, spôsob podania, trvanie liečby a výber kortikosteroidov. (5) (1)

Nepriaznivé účinky

Typické vedľajšie účinky glukokortikoidov závisia od dávky a sú často predvídateľné v závislosti od účinkov glukokortikoidov (cukrovka, osteoporóza, svalová atrofia, neuropsychiatrické účinky) a mineralokortikoidov (hypertenzia, hydroelektrolytická nerovnováha).

Vedľajšie účinky sú početné:

  • - kardiovaskulárne: hypertenzia, kongestívne zlyhanie srdca, retencia hydrosalínu
  • - centrálny nervový systém: duševné poruchy vrátane mánie, psychózy, poruchy spánku
  • - endokrinné/metabolické: potlačenie nadobličiek, spomalenie rastu u detí, inzulínová rezistencia, cukrovka, poruchy funkcie štítnej žľazy, hypokaliémia, metabolická alkalóza
  • - gastrointestinálne: žalúdočné účinky, hepatosteatoza
  • - krvotvorba: leukocytóza a ďalšie účinky
  • - imunitný systém: zvyšuje riziko infekcií
  • - muskuloskeletálne: myopatia, osteoporóza, avaskulárna nekróza kostí
  • - oftalmologické: katarakta, vnútroočná hypertenzia, glaukóm
  • - impotencia, nepravidelné cykly, maskulinizácia žien
  • - pokožka a ďalšie: spln, tvárová obezita, dorsolumbálny hrb, akné, atrofia kože, strie, hirzutizmus. (3) (2)

Kortikosteroidy a očkovanie

Živé vakcíny sa nemajú podať do 3 mesiacov od systémovej alebo perorálnej liečby kortikosteroidmi dlhšie ako jeden týždeň.

Kortikosteroidy v gravidite a počas laktácie

Kortikosteroidy sa líšia svojou schopnosťou prechádzať placentou. Prednizolón je 88% inaktivovaný, keď prechádza placenta, zatiaľ čo betametazón a dexametazón ľahko prechádzajú. Aj keď kortikosteroidy môžu spôsobiť abnormality vývoja plodu u zvierat, u ľudí to nebolo dokázané. Dlhodobé alebo opakované podávanie kortikosteroidov počas tehotenstva zvyšuje riziko spomalenia vnútromaternicového rastu. Teoretické riziko supresie nadobličiek u novorodencov nie je klinicky významné a po narodení spontánne ustúpi. (4)

Interakcie s inými liekmi

  • - anagonizmus s antihypertenzívami
  • - exacerbácia gastrointestinálnych vedľajších účinkov
  • - antikoagulačné účinky
  • - antagonizmus antidiabetických liekov
  • - exacerbácia hypokaliémie s digoxínom, diuretikami, teofylínom a beta2-agonistami
  • - zhoršená imunitná odpoveď na vakcíny.

Lieky, ktoré zvyšujú účinky kortikosteroidov:

  • - estrogény, perorálne kontraceptíva
  • - antibiotiká, antimykotiká.
Všetky tieto látky inhibujú enzýmy cytochrómu P450.

Lieky, ktoré tlmia účinky kortikosteroidov:

  • - antacidá, cholestyramín (znižuje absorpciu kortikosteroidov)
  • - fenytoín (inhibuje enzýmy cytochrómu P450). (3) (2)

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID)

Nesteroidné protizápalové lieky sú triedou liekov s účinkami analgetiká a antipyretiká, a vo vyšších dávkach a protizápalové. Termín nesteroidné lieky tieto lieky odlišuje od steroidov, ktoré majú tiež protizápalový účinok podobný znižovaniu eikozanoidov. Ako analgetiká nie sú NSAID narkotiká a používajú sa ako narkomanická alternatíva k narkotikám. (6)

Klasifikácia nesteroidných protizápalových liekov

NSAID možno klasifikovať podľa ich chemickej štruktúry alebo mechanizmu účinku.


salicyláty

  • - aspirín, diflunisal, salsalat, tenoxikam
  • - droxikam, lornoxikam, izoxikam.

Deriváty kyseliny propiónovej
  • - ibuprofén, dexibuprofén, naproxén
  • - fenoprofén, ketoprofén, dexketoprofén
  • - flurbiprofén, oxaproxín, loxoprofén.

Deriváty kyseliny fenámovej (fenamáty)
  • - kyselina mefenamová, kyselina meklofenamová
  • - kyselina flufenamová, kyselina tolfenamová.

Selektívne inhibítory COX2 (koxiby)
  • - celecoxib, rofecoxib, valdecoxib
  • - parekoxib, lumirakoxib, etorikoxib
  • - firocoxib, acetaminofén.

Deriváty kyseliny octovej
  • - indometacín, tolmetín, sulindac, etodolak
  • - ketorolak, diklofenak, nabumetón.

Deriváty kyseliny enolovej (oxykamery)
  • - piroxikam
  • - meloxikam.

Ostatné
  • Lykophelon pôsobí inhibíciou LOX (lipoxygenázy) a COX. (8)

Klasifikácia podľa spôsobu podania

Je to najbežnejšie používaná forma podávania. Umožňuje ošetrenie doma. Medzi nevýhody patrí oneskorené vstrebávanie a zvýšené riziko peptického vredu.


NSAID podávané intramuskulárne

Používajú sa príležitostne na krátke obdobia. Sú účinnejšie ako orálne podanie. Medzi nevýhody patrí: bolesť, potreba zmeniť miesto vpichu a oneskorená absorpcia.


Intravenózne injekčné NSAID

Používajú sa často pri akútnych bolestiach. Účinné pri exacerbácii chronickej bolesti. (5) (7)

Mechanizmus akcie

Väčšina NSAID pôsobí ako neselektívne inhibítory COX a inhibuje izoenzýmy COX1 aj 2. Táto inhibícia je kompetitívne reverzibilná, na rozdiel od ireverzibilného pôsobenia aspirínu. COX katalyzuje tvorbu prostaglandínov a tromboxánu z kyseliny arachidónovej (odvodenej z vrstvy bifosfolipidových buniek fosfolipázou A2). Prostaglandíny pôsobia (okrem iných) ako poslové molekuly pri zápaloch. COX 1 je konštitutívne exprimovaný enzým, ktorý má úlohu v regulácii mnohých normálnych fyziologických procesov. COX 2 je enzým exprimovaný v zápale a jeho inhibícia produkuje požadované účinky NSAID. Acetaminofén sa nepovažuje za NSAID kvôli svojej nízkej protizápalovej aktivite. NSAID sa tiež používajú pri akútnej bolesti dny, pretože okrem inhibície syntézy prostaglandínov inhibujú aj fagocytózu urátových kryštálov. (6) (8)

Antipyretická aktivita

NSAID majú antipyretický účinok a môžu sa použiť na liečbu horúčky. Horúčka je spôsobená vysokou hladinou prostaglandínov E2, ktoré menia excitabilitu neurónov v hypotalame, ktoré riadia termoreguláciu. Antipyretiká účinkujú tak, že inhibujú enzým COX, ktorý spôsobuje všeobecnú inhibíciu biosyntézy prostanoidov v hypotalame.

Analgetická aktivita

Aj keď sú NSAID klasifikované ako mierne analgetiká, majú významnejší účinok na bolesť tým, že zvyšujú periférnu senzibilizáciu, ku ktorej dochádza počas zápalu, a určujú odpoveď nociceptorov na podnety, ktoré sú zvyčajne bezbolestné. (7)

farmakokinetika

Väčšina NSAID sú slabé kyseliny s pH medzi 3 - 5. Dobre sa vstrebávajú v žalúdku a črevách. Z 95% sa viaže na plazmatické bielkoviny, zvyčajne albumín, takže ich distribučný objem je blízky objemu plazmy. Väčšina NSAID sa metabolizuje v pečeni oxidáciou a konjugáciou na neaktívne metabolity, ktoré sa vylučujú močom, aj keď niektoré lieky sa čiastočne vylučujú žlčou. Metabolizmus môže byť v niektorých chorobných stavoch abnormálny a môže dôjsť k hromadeniu aj pri normálnych dávkach. Ibuprofén a diklofenak majú krátky polčas 2 - 3 hodiny. Niektoré NSAID (zvyčajne oxykamery) majú veľmi dlhý polčas rozpadu 20 - 60 hodín. (8)

Indikácie NSAID

NSAID sa používajú hlavne na liečbu akútnych alebo chronických stavov, pri ktorých sú prítomné bolesti a zápaly. Pokračuje výskum ich potenciálu v prevencii kolorektálneho karcinómu.
NSAID sa zvyčajne používajú na úľavu od príznakov za nasledujúcich stavov:

  • - reumatoidná artritída, osteoartritída, zápalová artropatia
  • - bolesti zubov, pooperačné, zlomeniny, ischias
  • - obličková kolika, bolesti hlavy a migréna
  • - akútna dna, dysmenorea, metastatické bolesti kostí, iné druhy bolesti.

Aspirín, jediný NSAID schopný ireverzibilne inhibovať COX1, je tiež označovaný ako protidoštičkový prostriedok. (6) (1)

Nepriaznivé účinky

Medzi najčastejšie vedľajšie účinky patria:

  • - Kardiovaskulárne: hypertenzia, zvýšené riziko infarktu myokardu a angína pectoris
  • - gastrointestinálne: dyspepsia, peptický vred, tráviace krvácanie
  • - pečeňové: toxická hepatitída, zvýšené transaminázy
  • - renálna toxicita, periférny edém, hyperkaliémia
  • - hematologické: riziko krvácania, trombocytopénia
  • - ORL: tinnitus, astma vyvolaná aspirínom
  • - kožné: alergia na aspirín alebo iné NSAID.

Tehotenstvo a dojčenie

NSAID sa všeobecne neodporúčajú tehotným ženám v treťom trimestri kvôli zvýšenému riziku komplikácií u novorodenca. NSAID sa môžu bezpečne používať počas dojčenia.

Interakcia s inými liekmi

  • - zvýšené riziko krvácania v kombinácii s NSAID s warfarínom alebo heparínom
  • - zvýšené hladiny fenytoínu, ak sú spojené s NSAID
  • - renálna toxicita v kombinácii s cyklosporínom a NSAID
  • - zadržiavanie tekutín v kombinácii s diuretikami. (8) (6)