VÝSKUM TÝKAJÚCI SA DROGOVÝCH INTERAKCIÍ V METABOLICKOM SYNDRÓME Zhrnutie dizertačnej práce Vedecký koordinátor prof. Univ. Elena Cătăli

VÝSKUM DROGOVÝCH INTERAKCIÍ V METABOLICKOM SYNDROME Zhrnutie dizertačnej práce Vedecký koordinátor prof. Univ. Elena Cătălina, doktorandka LUPUȘORU Ana Roxana RUSU (GĂNCEANU-RUSU) Iași 2019

OBSAH SKRATKY ÚVOD. 1 I. VŠEOBECNÉ ÚDAJE. 1 I.1. Krátka história. 1 I.2. Definícia metabolického syndrómu. 3 I.3. Prevalencia metabolického syndrómu. 4 I.4. Rizikové faktory pre metabolický syndróm. 5 II. METABOLICKÝ SYNDROM A JEHO KOMPONENTY. 6 II.1. Zložky metabolického syndrómu. 6 II.1.1. Rezistencia na inzulín. 6 II.1.2. Dyslipidemický syndróm. 7 II.1.3. Vysoký krvný tlak. 8 II.2. Metabolický syndróm a funkcia pečene. 9 II.3. Metabolický syndróm a kyselina močová. 10 II.4. Metabolický syndróm a zápalový syndróm. 11 II.4.1. C-reaktívny proteín. II.4.2. Interleukíny. II.4.3. Faktor nekrózy nádorov-α. 16 II.4.4. Inhibítor aktivátora plazminogénu. 16 II.4.5. Adiponektín. 17 II.4.6. Leptín. 17 II.4.7. Rezistín. 18 II.4.8. Visfatín. 18 II.4.9. Omentina I. 18 II.4.10. Kortizol. 18 II.4.11. Účinky cvičenia na stres/zápal pri metabolickom syndróme. 19 i

II.5. Metabolický syndróm a kardiovaskulárne riziko. 20 II.6. Metabolický syndróm a oxidačný stres. 22 II.7. Metabolický syndróm a protrombotický stav. 27 II.8. Metabolický syndróm a mŕtvica. 28 III. SPRÁVA METABOLICKÝCH SYNDRÓMOV. 30 III.1. Optimalizácia životného štýlu. 30 III.2. Farmakoterapia metabolického syndrómu. 33 III.3. Bariatrická chirurgia. 40 IV. OSOBNÁ ČASŤ. 41 IV.1. Experimentálny výskum. 41 IV.1.1. Motivácia výskumu. 41 IV.1.2. Účel štúdie. 41 IV.1.3. Ciele štúdie. 41 IV.1.4. Etika výskumu. 41 IV.1.5. Študijná metóda. IV.1.5.1. Záťažový test. IV.1.5.2. Laboratórne vyšetrenia. 43 IV.1.5.3. Hodnotenie oxidačného stresu. 44 IV.1.6. Štatistická analýza údajov. 45 IV.1.7. Výsledky. 45 IV.1.7.1. Analýza zložiek oxidačného stresu a zápalového syndrómu u potkanov vystavených fyzickému stresu v záťažovom teste. 45 IV.1.7.1.1. Posúdenie schopnosti zvieraťa odolávať fyzickej námahe. 45 IV.1.7.1.2. Hodnotenie laboratórnych vyšetrení. 52 ii

IV.1.7.1.3. Analýza zložiek metabolického syndrómu. 58 IV.1.7.1.4. Vyhodnotenie funkcie pečene. 65 IV.1.7.2. Analýza korelácií medzi zložkami oxidačného stresu a zápalového syndrómu so zložkami metabolického syndrómu u potkanov vystavených fyzickému stresu. 68 IV.2. Farmakoepidemiologický výskum. 89 IV.2.1. Motivácia výskumu. 89 IV.2.2. Účel štúdie. 89 IV.2.3. Ciele štúdie. 89 IV.2.4. Etika výskumu. 89 IV.2.5. Študijná metóda. 89 IV.2.6. Štatistická analýza údajov. 91 IV.2.7. Výsledky. 91 IV.2.7.1. Diagnostické kritériá - zložky metabolického syndrómu. 91 IV.2.7.1.1. Obvod bruška. 91 IV.2.7.1.2. Hladiny triglyceridov v sére. 91 IV.2.7.1.3. Hladina HDL-cholesterolu. 91 IV.2.7.1.4. Hodnota krvného tlaku. 92 IV.2.7.1.5. Hladina glukózy v sére. 92 IV.2.7.2. Epidemiologické aspekty. 92 IV.2.7.2.1. Demografické charakteristiky prehodnotených pacientov. 92 IV.2.7.2.2. Vývoj sledovaných parametrov u pacientov s metabolickým syndrómom. 92 IV.2.7.2.3. Kardiometabolické riziko. 93 IV.2.7.3. Zmeny špecifických markerov počas liečby metabolického syndrómu. 93 IV.2.7.4. Liekové interakcie a vedľajšie účinky. 98 iii

IV.2.7.4.1. Výber testu významnosti. 98 IV.2.7.4.2. Korelácie medzi liekmi a vedľajšími účinkami. 98 IV.2.7.4.3. Vplyv liekov na režim porúch rytmu. 101 IV.2.7.4.4. Interakcia liekov s ischemickou chorobou srdca a neurologickými poruchami. 102 IV.2.7.4.5. Distribúcia klinických prejavov nepriaznivých účinkov. 103 IV.2.7.4.6. Väzba medzi príznakmi vedľajších účinkov a inými markermi. 104 V. DISKUSIE. 105 VI. ZÁVERY. 125 ASPEKTY ORIGINALITY DOKTORSKEJ PRÁCE. 126 PERSPEKTÍVY OTVORENÉ V Lektorskej práci. 126 BIBLIOGRAFIA. 127 Disertačná práca obsahuje 126 strán, 57 obrázkov, 67 tabuliek a 412 bibliografických odkazov. Pre napísanie abstraktu bol vybraný obmedzený počet čísel, ktoré zachovávajú číslovanie od diplomovej práce, a bibliografia je výberová. Kľúčové slová: metabolický syndróm, kardiovaskulárne ochorenia, imuno-biochemické markery, farmakoterapia, vedľajšie účinky. N

pri uplatňovaní preventívnych opatrení a zmene životného štýlu. KAPITOLA IV OSOBNÁ ČASŤ V experimentálnych štúdiách uskutočňovaných v rámci tejto dizertačnej práce chceme získať výsledky, ktoré by mohli otvoriť perspektívy lepšej predvídateľnosti týkajúcej sa kontroly hodnôt tlaku u SM liečených asociáciami medzi ACE inhibítormi a NSAID, ale aj hematologických, biochemických zmien., imunologické, na markery oxidačného stresu a zápalu u potkanov MS vystavených stresu pri fyzickej námahe. Získané výsledky môžu priniesť užitočné informácie, ktoré by zabezpečili možnosť optimalizácie súčasných liečebných schém. CIELE DOKTORSKEJ ŠTÚDIE Všeobecný cieľ štúdie Nekonzistencia existujúcich údajov v literatúre o farmakodynamických účinkoch asociácií inhibítorov ACE s NSAID na laboratórnych zvieratách viedla k štúdiu účinkov týchto asociácií na krvný tlak, biochemický, imunologický stav a oxidačný stres. s experimentálne indukovanou MS, vystavenou stresu. 2

Špecifické ciele Konkrétne ciele navrhnuté na dosiahnutie všeobecného cieľa tejto experimentálnej štúdie boli tieto: experimentálny výskum účinkov kombinácie enalaprilu s indometacínom, ketoprofénom alebo nimesulidom na hodnoty krvného tlaku u potkanov s MS vyvolanou cholesterolom; hodnotenie dôsledkov kombinácie enalaprilu s indometacínom, ketoprofénom alebo nimesulidom na hematologický profil (vzorec leukocytov), biochemický (cholesterol, lipidový profil, kortizol), imunologický (schopnosť fagocytózy neutrofilných polymorfonukleárnych buniek v periférnej krvi), cholesterol MS; experimentálne skúmanie účinkov kombinácie enalaprilu s indometacínom, ketoprofénom alebo nimesulidom na markery zápalu (interleukíny: IL-1β, IL-6, TNF-α) a oxidačný stres (superoxiddismutáza, malondialdehyd, glutatiónperoxidáza) u potkanov s MS strava indukovaná cholesterolom; experimentálne skúmanie účinkov kombinovaného podávania enalaprilu s indometacínom, ketoprofénom alebo nimesulidom na pohybovú aktivitu a fyzickú výdrž v teste na potkanoch (test vynútenej lokomócie) na potkanoch; 3

vykonávanie a zvýrazňovanie zmien v klinicko-paraklinických vyšetreniach u pacientov s metabolickým syndrómom; hodnotenie korelácií medzi biochemickými markermi a špecifickou medikáciou u pacientov s diagnostikovaným metabolickým syndrómom. MATERIÁL A METÓDA Experimentálny výskum Na experimenty sa použili biele krysy Wistar (s hmotnosťou medzi 150 - 200 g), ktoré boli rovnomerne rozdelené podľa pohlavia a pochádzali z biobázy Univerzity medicíny a farmácie Grigore T. Popa, Iaşi. Na vyvolanie dyslipidémie sa všetkým zvieratám pridala diéta s cholesterolom (0,2 g/kg telesnej hmotnosti/deň, 4 týždne). Zvieratá sa rozdelili do 9 skupín (každá po 6 potkanoch) a dostávali nasledujúce látky v jednej dávke intraperitoneálne podľa nasledujúceho protokolu: Šarža M1 (kontrola 1): soľný roztok - 0,5 ml/100 g tela; Šarža M2 (kontrola2): cholesterolová diéta šarža ENP: enalapril 1 mg/kg telesnej hmotnosti/deň; Šarža IND: indometacín 1 mg/kg telesnej hmotnosti/deň; Šarža KET: Ketoprofén 3 mg/kg telesnej hmotnosti/deň; Šarža NMS: Nimesulid 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti/deň; Šarža ENP + IND: Enalapril 1 mg/kg telesnej hmotnosti/deň + indometacín 1 mg/kg telesnej hmotnosti/deň; Šarža ENP + KET: Enalapril 1 mg/kg telesnej hmotnosti/deň + ketoprofén 3 mg/kg telesnej hmotnosti/deň; Šarža ENP + NMS: Enalapril 1 mg/kg telesnej hmotnosti/deň + Nimesulid 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti/deň. 4

cholesterol za časové obdobie, v ktorom sme uskutočnili experimenty; Liečba enalaprilom zintenzívnila lokomočné správanie a zvýšila odolnosť voči fyzickej námahe a ochranné účinky na oxidačný stres u potkanov podrobených nútenej fyzickej námahe v teste na bežiacom páse; podávanie indometacínu, ketoprofénu a nimesulidu malo za následok zníženie odolnosti laboratórnych zvierat voči námahe, pri teste nútenej lokomócie najvýraznejšie účinky vyvoláva indometacín; kombinácia enalaprilu s indometacínom, ketoprofénom a nimesulidom mierne zlepšila odolnosť zvierat voči námaze v porovnaní s podaním nesteroidných protizápalových liekov ako jediného lieku; NSAID znižovali antihypertenzný účinok enalaprilu a znižovali odolnosť laboratórnych zvierat voči nútenej fyzickej námahe; u hypertonikov sa pozoruje prítomnosť prozápalového a prokoagulačného stavu, ako aj zvýšené hladiny kyseliny močovej, čo znamená zvýšené riziko kardiovaskulárnych chorôb; liečba statínmi znížila zápalové procesy spojené s pacientmi s metabolickým syndrómom; 17

použitie telmisartanu mierne znížilo plazmatické hladiny kyseliny močovej u pacientov zahrnutých do štúdie; Liečba perindoprilom znížila hladinu C-reaktívneho proteínu v sére u pacientov s metabolickým syndrómom; Kyselina acetylsalicylová v protidoštičkových dávkach, ale aj klopidogrel spôsobila zníženie vysokej hladiny cukru v krvi u pacientov s metabolickým syndrómom; liečba ACE inhibítormi, ARB a statínmi nespôsobila neurologické nežiaduce udalosti alebo špecifické klinické prejavy koronárnej ischémie; súvislosť medzi beta-blokátormi a statínmi bola sprevádzaná zmenami v ischémii myokardu a použitie protidoštičkových liekov spôsobilo výskyt neurologických prejavov. 18

SELEKTÍVNA BIBLIOGRAFIA 1. Aldaham S, Foote JA, Chow H-HS, Hakim IA. Vplyv fajčenia na zápalové markery v randomizovanej štúdii so súčasnými a bývalými silnými fajčiarmi. Int J Inflam 2015; 2015: 439396. 2. Americká asociácia pre diabetes. Štandardy lekárskej starostlivosti pri cukrovke 2017. Diabetes Care 2017; 40 (doplnok 1): S1 S2. 3. Arivazhahan A, Bairy LK, Nayak V, Kunder SK. Štúdia hodnotiaca terapeutický účinok enalaprilu na metabolický syndróm indukovaný olanzapínom u potkanov wistar. J Clin Diagn Res. 2017; 11 (2): FF01-FF06. 4. Barron AJ, Zaman N, Cole GD a kol. Systematické hodnotenie skutočných verzus falošných vedľajších účinkov betablokátorov pri zlyhávaní srdca pomocou kontroly placeba: Odporúčania pre informácie o pacientoch. Int J Cardiol 2013; 168 (4): 3572-3579. 5. Kanón CP, Kanón PJ. Fyziológia. Inhibítory COX-2 a kardiovaskulárne riziko. Science 2012; 336 (6087): 1386-1387. 6. Cerit L. Fibrinogén a ateroskleróza. Arq Bras Cardiol 2017; 108 (2): 189-190. 7. Cho S, Namkoong K, Shin M a kol. Kardiovaskulárne ochranné účinky a klinické aplikácie resveratrolu. J Med Food 2017; 20 (4): 323-334. 8. Dupas J, Feray A, Goanvec C a kol. Metabolický syndróm a hypertenzia spôsobená stravou obohatenou o fruktózu u potkanov wistar. BioMed Res Int 2017; doi: 10.1155/2017/2494067. 19

založený prieskum v Malajzii. PLoS One 2012; 7 (9): e46365. 18. Rubio-Ruíz ME, Del Valle-Mondragón L, Castrejón-Tellez V a kol. Angiotenzín II a 1 7 počas starnutia u potkanov s metabolickým syndrómom. Expresia AT1, AT2 a Mas receptorov v brušnom bielom tukovom tkanive. Peptidy 2014; 57: 101 108. 19. Sandu RE, Uzoni A, Coman C, Popa-Wagner A. Mozgová ischémia vo veku. Obmedzená protizápalová účinnosť liečby indometacínom. Rom J Morphol Embryol 2015; 56: 1111-1117. 20. Trofin F-P, Ciobica A, Cojocaru D a kol. Zvýšený stav oxidačného stresu v sére potkanov po piatich minútach cvičenia na bežiacom páse. Cent Eur J Med 2014; 9 (5): 722-728. 21. Viazzi F, Piscitelli P, Giorda C a kol. Metabolický syndróm, kyselina močová v sére a riziko obličiek u pacientov s T2D. PLoS One 2017; 12 (4): e0176058. 21