Zvláštnosti epilepsie u žien, časť II

antikoncepcia

Ženy s epilepsiou by mali mať plánované tehotenstvo, aby sa minimalizovalo teratogénne riziko antiepileptík a optimalizovala kontrola záchvatov pred tehotenstvom. V tejto súvislosti sa odporúča, aby mal pacient pred počatím najmenej 9 mesiacov bezrizikové obdobie s jedným antiepileptikom v čo najnižšej dávke [15]. Asi 50% všetkých tehotenstiev u žien s epilepsiou je však neplánovaných [16,17], čo je obdobný podiel ako v bežnej populácii.

Mnohé z antiepileptík (fenytoín, fenobarbital, primidón, karbamazepín, klobazam, oxkarbazepín, eslikarbazepín, topiramát, felbamát, rufinamid, perampanel) majú viac alebo menej výrazné účinky indukujúce enzýmy. Môžu indukovať buď enzýmy cytochrómu P450, uridín-difosfát-glukuronyl-transferázu alebo oboje, čím urýchľujú metabolizmus steroidných hormónov.

Antikoncepcie obsahujúce estrogén, ako sú kombinované pilulky, vaginálny krúžok a náplasť, zvyšujú systém glukuronyltransferázy, čo vedie k zvýšenému metabolizmu a nižším sérovým koncentráciám glukuronidovaných liekov, vrátane lamotrigínu a kyseliny valproovej [18,19,20]. Kombinovaná perorálna antikoncepcia môže znížiť hladinu lamotrigínu v sére o> 60% a môže viesť k strate kontroly nad záchvatmi [21]. Oxkarbazepín a jeho derivát, eslikarbazepín, ako aj retigabín/esogabín tiež podliehajú glukuronidácii, ale možný vplyv etinylestradiolu na ich metabolizmus sa doteraz neskúmal [22].

Podľa konsenzuálnych vyhlásení pracovnej skupiny Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) a Centra pre kontrolu chorôb (CDC) sa kombinované perorálne a iba progesterónové antikoncepčné pilulky, ako aj antikoncepčné náplasti a vaginálne krúžky, neodporúčajú ako prvé. antikoncepčná linka u žien užívajúcich antiepileptiká indukujúce enzýmy [23,24].

Antikoncepciou, ktorú si môžu ženy s epilepsiou zvoliť, je vnútromaternicové teliesko. Zabraňuje všetkým vyššie uvedeným liekovým interakciám medzi antikoncepciou a antiepileptikom. Aj keď sa kedysi myslelo, že vnútromaternicové teliesko sa dá použiť až po narodení, v súčasnosti ju Americká pediatrická akadémia odporúča ako antikoncepciu prvej voľby pre dospievajúce dievčatá [25]. Medené vnútromaternicové teliesko je schválené na 10 rokov a vnútromaternicový systém s 52 mg a 13,5 mg levonorgestrelu je schválený na 5 a 3 roky. Predpokladá sa, že progestín levonorgestrel v intrauterinnom systéme s levonorgestrelom má lokálny účinok a nepodlieha liekovým interakciám.

Najlepšie antikoncepčné možnosti pre ženy s antiepileptickou liečbou indukujúcou enzýmy sú v súčasnosti injekcie s depot-medroxy progesterón-acetátom, vnútromaternicové teliesko alebo vnútromaternicový systém s levonorgestrelom [26]. Ak žena začína s liečbou indukujúcou enzýmy a už je na kombinovanej perorálnej antikoncepcii a chce v nej pokračovať, treba jej odporučiť, aby používala ďalšiu antikoncepčnú metódu, napríklad kondóm.

Ak dôjde k progresívnemu krvácaniu (a sú vylúčené všetky ďalšie príčiny), odporúča sa použiť ďalšie preventívne opatrenia alebo prejsť na metódu, ktorá nie je ovplyvnená liekmi indukujúcimi enzýmy. Účinnosť ulipristal acetátu je znížená antiepileptikami indukujúcimi enzýmy a jeho použitie sa neodporúča u žien liečených antiepileptikami indukujúcimi enzýmy. Príbalová informácia pre Levonelle a Ellaone neodporúča používať u žien užívajúcich antiepileptiká indukujúce enzýmy.

Pre ženy užívajúce antiepileptikum, ktoré neinterferuje s metabolizmom antikoncepčných prostriedkov (acetazolamid, klonazepam, diazepam, etosuximid, gabapentín, lakosamid, levetiracetam, pregabalín, sultiam, tiagabín, vigabatrín, zonisamid) mini tabletka (iba progesterón).

Úloha

Štúdie preukázali, že viac ako 70% pacientok s epilepsiou nevykazuje zmeny vo frekvencii záchvatov počas tehotenstva a 2/3 zostávajú úplne bez záchvatov [27,28]. Nižšie percento žien s epilepsiou pociťuje zníženie frekvencie záchvatov, zatiaľ čo asi 15-37% tehotných žien má zvýšenú frekvenciu záchvatov alebo opakovanie záchvatov počas tehotenstva [28,29]. Epileptický stav sa zistí u 1–2% žien s epilepsiou počas tehotenstva, ale nezdá sa, že by bol bežnejší v porovnaní s inými obdobiami života [27,28]. U tehotných žien, ktoré nemali záchvaty až do tehotenstva, sa záchvaty objavujú najčastejšie v prvom trimestri a sú najpravdepodobnejšie výsledkom nedodržiavania predpisov [30], zatiaľ čo poškodenie záchvatov sa môže vyskytnúť počas celého tehotenstva a nie Zdá sa, že súvisí s určitou štvrtinou [27,28].

Obdobie s najvyšším rizikom záchvatov je obdobie pôrodu a pôrodu, ale aj bezprostredne po narodení [31,32]. Riziko vzniku generalizovaného tonicko-klonického záchvatu počas pôrodu je asi 1 - 2% a keď hovoríme o všetkých druhoch záchvatov súčasne, priemerne u 5% žien s epilepsiou dôjde k záchvatu počas pôrodu alebo počas prvých 24 rokov. hodín po narodení, čo predstavuje deväťnásobný nárast záchvatov v porovnaní s rizikom počas tehotenstva všeobecne [33,34,35].

Je nepravdepodobné, že by sa u pacientov bez záchvatov pred otehotnením vyskytlo zhoršenie záchvatov počas tehotenstva [36], zatiaľ čo u pacientov s fokálnou epilepsiou, ktorí sú liečení polyterapiou a špecifickými antiepileptikami (lamotrigín a oxkarbazepín), je najvyššie riziko zhoršenia záchvatov [ 28].

K zhoršeniu kríz môže prispieť niekoľko faktorov. Prvý trimester tehotenstva zahŕňa fyzický a emocionálny stres, ktorý môže meniť súlad s antiepileptikami, hormonálne zmeny, hyperemézu tehotenstva, čo znižuje koncentráciu antiepileptík alebo nedostatok spánku. Súlad sa pravdepodobne počas tehotenstva znižuje častejšie, ako ženy informujú svojich lekárov, kvôli obavám z účinkov antiepileptík na vyvíjajúce sa dieťa. Neschopnosť pacientov nekomunikovať, nedodržiavanie predpisov alebo opakovaný výskyt záchvatov nie je len rizikom pre matku a dieťa, ale môže tiež nepriamo ohroziť ostatných, ak matka naďalej vedie vozidlo. K hemodilúcii dochádza v druhom a treťom trimestri tehotenstva, čo spôsobuje zníženie hladiny antiepileptika v krvi.

Medzi fyziologické zmeny v tehotenstve, ktoré môžu zmeniť prah pre vznik záchvatov aj antiepileptickú farmakokinetiku, patria zvýšené hladiny pohlavných hormónov, zvýšený distribučný objem, porucha väzby na plazmatické bielkoviny, znížená motilita žalúdka, zvýšený srdcový výdaj, zvýšená eliminácia obličkami a narušený metabolizmus. Fetálny metabolizmus v pečeni môže byť tiež nedostatočný na spracovanie týchto liekov, ktoré cirkulujú z matky placentou [31].

Najvhodnejším vysvetlením zhoršenia záchvatov počas tehotenstva je pokles plazmatickej koncentrácie antiepileptika, čomu sa dá vyhnúť úpravou dávky na udržanie úrovne pred tehotenstvom. Lamotrigín, oxkarbazepín a levetiracetam majú zvýšený klírens počas tehotenstva a vyžadujú si dôkladné sledovanie počas tehotenstva. V tejto súvislosti je potrebné skontrolovať koncentráciu/koncentrácie antiepileptika, pokiaľ je to možné, pred počatím a potom každý mesiac počas tehotenstva s úpravou dávky, aby sa udržala účinná a stabilná plazmatická hladina počas celého tehotenstva. Tento prístup je podporený v praktických pokynoch Americkej akadémie neurológie minimálne pre ženy liečené lamotrigínom, karbamazepínom, oxkarbazepínom, levetiracetamom a fenytoínom [15]. Napriek tomu, že mnohí sú za užívanie antiepileptík druhej a tretej generácie, mnoho pacientov na celom svete má prístup iba k antiepileptikám prvej generácie, pričom štúdie dokumentujú zníženie celkovej plazmatickej koncentrácie antiepileptík počas tehotenstva, ako je karbamazepín, fenobarbital, fenytoín. a valproát s maximálnym poklesom v treťom trimestri gravidity [37].

Pre lamotrigín bol navrhnutý algoritmus úpravy dávky pred, počas a po tehotenstve [38]. V ideálnom prípade by sa antiepileptická dávka mala pred tehotenstvom individuálne upraviť na najnižšiu účinnú dávku a mala by sa stanoviť optimálna plazmatická hladina a mala by sa použiť ako referenčná koncentrácia pre graviditu. Ak plazmatická koncentrácia klesne pod referenčnú koncentráciu, antiepileptická dávka sa má zvýšiť o 20 - 25% a plazmatická koncentrácia sa má skontrolovať po 4 - 5 týždňoch. Postup sa má opakovať každých 4 až 5 týždňov počas celého tehotenstva. Ak je plazmatická koncentrácia vyššia alebo neklesla pod referenčnú koncentráciu, dávka sa nemá meniť, ale plazmatická hladina sa má znovu určiť po 4 - 5 týždňoch.

Ak nie je k dispozícii sledovanie liečiva na terapeutické účely, môže sa bežne odporúčať zvýšiť dávku antiepileptika, napríklad zvýšiť dávku lamotrigínu a oxkarbazepínu v druhom a treťom trimestri približne o 20 - 25%. U pacientok liečených fenytoínom alebo valproátom, z ktorých oba sú spojené s bielkovinami v podiele viac ako 90%, by sa mali počas tehotenstva monitorovať voľné hladiny týchto liekov, a nie celkové hladiny. Po tehotenstve musíme mať na pamäti, že vylučovanie obličkami sa vráti na úroveň pred tehotenstvom do 2 - 3 týždňov, metabolizmus cytochrómu P450 sa vráti do 2 - 3 mesiacov a znižovanie dávky lamotrigínu by sa malo robiť postupne, aby sa zabránilo toxicite, na zabezpečenie ochrany počas prvých 3 mesiacov po pôrode, keď je častá deprivácia spánku, môžu byť potrebné mierne vyššie hodnoty ako základné hodnoty.

Aj keď väčšina žien s epilepsiou má problémy bez problémov, stále sa má za to, že majú zvýšené riziko utrpenia kvôli komplikáciám súvisiacim s tehotenstvom. Tehotenský register v Indii ukázal, že ženy s epilepsiou majú vyššie riziko potratu alebo anémie, cyst na vaječníkoch a vláknitej maternice [39]. Metaanalýzy a údaje o populácii z mnohých ďalších krajín ukazujú malé, ale významné riziko cisárskeho rezu, popôrodného krvácania a indukcie pôrodu pri expozícii antiepileptikám [15,40], zatiaľ čo u žien s epilepsiou, ktoré antiepileptiká nevyžadujú, existuje len mierne zvýšené riziko cisárskeho rezu [15].

Lamotrigín a levetiracetam používané v monoterapii a polyterapii sú menej teratogénne a považujú sa za priaznivé látky na zvládnutie epilepsie počas tehotenstva. Novorodenci s epilepsiou, ktorí sú vystavení intrauterinným antiepileptikám, môžu mať pri narodení podváhu a môžu mať menšiu veľkosť aj počas gestačného veku [15].

Dlhodobým nepriaznivým účinkom prenatálneho užívania antiepileptík je narušený neurokognitívny vývoj u detí vystavených prenatálnym antiepileptikám. Deti vystavené polyterapii mali významne nižší koeficient mentálneho a motorického vývoja v porovnaní s deťmi vystavenými monoterapii a samotný valproát bol spájaný s výrazne nižšími koeficientmi vývoja [43].

Všetky ženy s epilepsiou, ktoré sú na antiepileptickej liečbe a sú v reprodukčnom veku, by mali dostať indikáciu na liečbu kyselinou listovou, pokiaľ to nie je kontraindikované, ako je to v prípade žien s anamnézou rakoviny hrubého čreva. Ukázalo sa, že doplnok poskytuje ochranu pred poruchami neurálnej trubice. Odporúčaná dávka kyseliny listovej u všetkých žien vo fertilnom veku je 0,4 mg/deň [44] a u žien vo fertilnom veku s epilepsiou sa dávka líši v závislosti od štúdií medzi 1 - 5 mg/deň. Americká vysoká škola pôrodníctva a gynekológie odporúča, aby ženy s epilepsiou dostali 5 mg kyseliny listovej 3 mesiace pred počatím a ďalšie 3 mesiace po počatí, po ktorých nasledovalo 0,4 - 1 mg folátu každý deň pred dojčením [45].

Americká neurologická akadémia v roku 2009 dospela k záveru, že levetiracetam pravdepodobne preniká do klinicky potenciálne významného množstva mlieka, gabapentínu, lamotrigínu, prípadne topiramátu preniká do materského mlieka a valproátu, fenobarbitalu, fenytoínu, karbamazepínu, ktoré úzko súvisia s liekom. proteíny pravdepodobne neprenikajú do potenciálne klinicky dôležitých množstiev [44]. Niektoré štúdie dokonca naznačujú, že dojčenie môže viesť k vyššej dlhodobej výkonnosti v porovnaní s nedojčenými deťmi [46]. Ženy by mali byť nabádané, aby dojčili a aby po kojení užívali svoje antiepileptické lieky. Matky s epilepsiou by mali byť upozornené, že spánková deprivácia na dojčenie v noci alebo zmena dieťaťa v noci môžu byť potenciálnym spúšťačom záchvatov, najmä u žien s juvenilnou myoklonickou epilepsiou [47].

Za týchto podmienok môže byť dieťaťu podané mliečne zloženie, ktoré matke umožní nepretržitý spánok. Matke a ostatným členom rodiny by sa malo odporučiť, aby strážili dieťa a zisťovali, či je alebo nie je v strehu, či má záujem o dojčenie a či je jeho váhový prírastok primeraný. Na pokožke dieťaťa sa tiež bude sledovať výskyt erytému, najmä ak matka užíva lamotrigín. Aj keď to nie je bežné, vo vybraných prípadoch, keď je antiepileptikum inkriminované vzhľadom na zmeny klinického stavu dieťaťa, je možné sledovať sérovú koncentráciu antiepileptika u novorodenca [48]. Matkám s epilepsiou by sa malo odporučiť, aby prebaľovali dieťa na podlahu, používali kočík namiesto ergonomického nosného systému, vyhýbali sa dieťaťu ísť hore alebo dole po schodoch bez sprievodu, vyhnúť sa spánku s dieťaťom, nerobiť to dieťaťu samotná kúpeľňa, potrebné opatrenia na bezpečnosť dieťaťa. Členovia rodiny by mali tiež po narodení sledovať čerstvú matku, aby zistili, či nastala popôrodná depresia, a ak má matka depresiu, mala by dostať špecializovanú lekársku pomoc.

menopauza

Pre PREDPLATNÉ a ŠPECIÁLNE PÔŽIČKY kliknite TU!

U žien s katameniálnou epilepsiou sa počas perimenopauzy vyskytujú exacerbácie záchvatov a po nástupe menopauzy sú záchvaty znížené. To sa vysvetľuje poklesom hladín progesterónu pred estrogénom, so zvýšením pomeru estrogén/progesterón v sére v perimenopauze, takže po nástupe menopauzy je hladina estrogénu veľmi nízka s priaznivým účinkom na záchvaty.

Antiepileptiká ako karbamazepín, fenobarbital, fenytoín a primidón môžu urýchliť metabolizmus vitamínu D. Valproát môže tiež znižovať kostnú minerálnu hustotu. Ženy v menopauze, ktoré dostávajú antiepileptikum z tejto kategórie, by mali byť informované o riziku osteoporózy. Ak žena spadne počas krízy, potom je pravdepodobnosť vzniku zlomeniny veľmi vysoká. Pacienti liečení antiepileptikami dlhšie ako 5 rokov majú byť poučení, aby mali pred menopauzou osteodenzitometriu a aby im bola v závislosti od prítomnosti osteopénie alebo osteoporózy poskytnutá vhodná liečba.

Záverom je, že poznanie týchto aspektov života ženy a toho, ako je ovplyvnený vývoj epilepsie alebo ako ovplyvňuje život ženy, je pre lepšie zvládanie epilepsie veľmi dôležité.

Aj keď máme zatiaľ k dispozícii veľké množstvo antiepileptík, zvládanie refraktérnej epilepsie je stále problémom. V súčasnosti existuje množstvo nových antiepileptík v rôznych štádiách vývoja, z ktorých niektoré sú štrukturálnymi variantmi existujúcich antiepileptík a ďalšie sú nové molekulárne entity s novými molekulárnymi mechanizmami. Dúfame, že tieto terapie prinesú úžitok pri liečbe pacientov s pacientmi so refraktérnou epilepsiou.