Biomarkery v onkológii

4. február je venovaný boju proti rakovine na celom svete. Pri tejto príležitosti začíname sériu článkov, ktoré sumarizujú nástroje, ktoré má medicína k dispozícii v boji proti tejto zložitej patológii.

Vysoká prevalencia rakoviny a stabilná diagnóza, často neskoro, boli predpokladom pre objavenie ukazovateľov choroby a jej vývoja. Najbežnejšou formou novotvaru u žien sú novotvary PRSNÍK, krčka maternice, kolorektálny, pľúcne a štítna žľaza, zatiaľ čo u mužov sú najbežnejšie novotvary: pľúcne, prostatické, kolorektálne, žalúdočné a pečeňové.

Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) predstavuje biomarker akýkoľvek proces, látku alebo štruktúru, ktorú je možné merať v ľudskom tele a ktorý ovplyvňuje alebo predpovedá výskyt budúceho ochorenia, zatiaľ čo Rakovina Ústav definuje biomarker ako „molekulu existujúcu v krvi, iných telesných tekutinách alebo tkanivách ako znak fyziologického alebo patologického procesu alebo chorobného stavu“.

Biomarkery sa delia na niekoľko typov: genetické (mutácie, zmeny v počte kópií alebo expresie RNA matice), epigenetické (zmeny v metylačnom profile DNA), proteomické (zmeny v expresii proteínov), metabolické (zmeny v metabolitoch s nízka molekulová hmotnosť), cirkulujúca plazmatická DNA a RNA, exozomálna mikroRNA, proteínové biomarkery, cirkulujúce nádorové bunky, stromálne a endotelové bunky.

V onkológii existuje niekoľko aplikácií pre biomarkery, medzi ktorými spomenieme: hodnotenie rizika, diferenciálnu diagnostiku, zisťovanie charakteru malignity alebo nezhubnosti formácie, skríning, stanovenie prognózy, odpovede na liečbu a sledovanie progresie a recidívy. Ideálny biomarker by mal spĺňať nasledujúce charakteristiky: vysoká špecifickosť a senzitivita (detegovateľná iba u jedného typu nádoru, respektíve nedetekovateľná vo fyziologických procesoch alebo benígnych patológiách), skorý nástup, hladiny priamo úmerné závažnosti ochorenia, krátky polčas a byť detekovateľné jednoduchými metódami v biologických vzorkách (krv, moč, výkaly, spútum atď.).

Dávkovanie biomarkerov by malo byť cielené, potvrdzujúce anamnestické, klinické a paraklinické údaje a malo by sa riadiť určitými zásadami v súlade s existujúcimi usmerneniami:

Článok pokračuje po odporúčaniach

Priečinok

Sestry majú vplyv na manažment pacienta s diabetom

Priečinok

Dobrovoľník v pandémii

- výsledok sa potvrdí sériovými testami v rovnakom laboratóriu a rovnakou metódou;

- postterapeutické sledovanie biomarkeru pôvodne detekovaného s vysokými hodnotami;

- uvážlivá analýza hladín biomarkerov podľa polčasu, metabolizmu a času eliminácie;

- použitie viacerých biomarkerov na zvýšenie citlivosti a špecifickosti diagnózy;

- vykonávanie správnej diferenciálnej diagnózy vzhľadom na to, že určité biomarkery sa vyskytujú aj v ektopických nádoroch alebo môžu mať zvýšené hodnoty vo fyziologických procesoch alebo pri benígnych ochoreniach.

Rakovina pľúc

Rakovina pľúc je celosvetovo hlavnou príčinou úmrtnosti na rakovinu. Päťročné prežitie je 50% u pacientov s diagnostikovaným lokalizovaným a včasným štádiom rakoviny pľúc a 5 - 15% u pacientov s diagnostikovaným v pokročilých štádiách (III alebo IV), keď sú terapeutické zdroje a prognóza skromné.

WHO zverejnila v roku 2015 novú klasifikáciu pľúcnych novotvarov. Dva hlavné typy rakoviny sú malobunkový karcinóm pľúc (SCLC) a nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC). Posledne menované tvoria 80% všetkých prípadov novotvarov a sú následne rozdelené do nasledujúcich kategórií: adenokarcinómy, adenokvamózne karcinómy, dlaždicové karcinómy, veľkobunkové karcinómy a veľkobunkové neuroendokrinné karcinómy.

Pľúcne novotvary sa detegujú vo väčšine prípadov v pokročilých štádiách, diagnóza sa zvyčajne stanoví zobrazovacími metódami, ako je rádiografia a/alebo tomografia hrudníka. Za týchto podmienok je potrebné nájsť nové biomarkery s vysokou citlivosťou a špecifickosťou, aby sa tieto neoplazmy zistili v počiatočných štádiách.

Proteíny sú najbežnejšie používanými biomarkermi v diagnostike rakoviny pľúc. Patria sem CYFRA 21-1 (cytokeratín), EPCAM (bunky adhézneho epitelu), pro-GRP (peptidy uvoľňujúce progastrín), THE (karcino-embryonálny antigén), NSE (neurón-špecifická enoláza) atď. Niektoré biomarkery používané na klinike majú nízke plazmatické koncentrácie (CYFRA 21-1, Pro-GRP a CEA), a preto by sa biomarkery nemali dávkovať osobitne v diagnostike, ale vo vzájomnej súvislosti.

Niektorí autori tvrdia, že kombinácia laktátdehydrogenázy (LDH), C-reaktívneho proteínu, CEA, NSE a CYFRA 21-1 zvyšuje diagnostickú presnosť až o 94,8%. Bola tiež navrhnutá skupina biomarkerov: prolaktín, transtyretín, trombospondín-1, selektín E, inhibítor migrácie makrofágov, receptor epiteliálneho rastového faktora, receptor erb-b2 tyrozínkinázy-2, CYFRA 21-1, na detekciu skorý výskyt novotvarov s citlivosťou 77,1% a špecifickosťou 76,2%.

CEA predstavuje a biomarkery ktorých plazmatická hladina je zvýšená u všetkých typov pľúcnych novotvarov. Zvýšenie hladín CEA koreluje s mozgovými metastázami, takže jeho sérové hladiny poskytujú prognostické informácie o recidívach a úmrtnosti na rakovinu pľúc.

Najpoužívanejšími biomarkermi pre SCLC novotvary sú pro-GRP a NSE, ktoré sú špecifické iba pre SCLC. Pro-GRP má zvýšené hladiny v rakovine pľúc a štítnej žľazy. Avšak 27% pacientov s SCLC malo zvýšené NSE a normálne hladiny pro-GRD. V dôsledku toho súčasné dávkovanie dvoch biomarkerov zvyšuje citlivosť a špecifickosť diagnózy SCLC.

Rakovina prsníka

Rakovina prsníka je najbežnejšou formou rakoviny u žien po rakovine pľúc. Najúčinnejším vyšetrením pri skríningu rakoviny prsníka je mamografia. Miera falošne pozitívnych diagnóz je však vysoká, odhaduje sa, že rakovina prsníka je nadmerne diagnostikovaná až u 30% mamografov. Asi 10% z týchto žien bude prehodnotených pomocou magnetickej rezonancie (MRI) a/alebo biopsie, ale iba 5% z nich bude mať rakovinu prsníka.

Biomarkery nádorov nie sú obzvlášť užitočné pri včasnom odhalení rakoviny prsníka, ale pomáhajú určovať prognózu, monitorovať liečbu a následné vyšetrenia. Hladiny estrogénového (ER) a progesterónového (PR) receptora by sa mali stanoviť u všetkých pacientok s novodiagnostikovaným invazívnym karcinómom prsníka, aby sa určila vhodnosť na hormonálnu liečbu. Na posúdenie účinnosti liečby anti-HER-2 (trastuzumab, pertuzumab, lapatinib alebo ado-trastuzumab emtansín) je potrebné stanovenie HER-2 (receptor 2 pre ľudský epidermálny rastový faktor).

CA 15-3, CA 27-29 a CEA sa používajú okrem klinického a rádiologického vyšetrenia na sledovanie odpovede na chemoterapiu u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením. Zvýšené hladiny týchto biomarkerov počas alebo po chemoterapii naznačujú progresiu ochorenia.

Gény BRCA1 a BRCA2 produkujú tumor-supresorové faktory. Určité mutácie, ktoré sa u nich vyskytujú, predisponujú k rakovine prsníka alebo ovariálny, ale aj na rakovinu vajíčkovodov, prostaty, peritoneálnej alebo pankreasu. Genetické poradenstvo a testovanie mutácií v týchto génoch sa uskutoční u pacientov s vysokým rizikom rakoviny prsníka: rodinná anamnéza rakoviny prsníka, vaječníkov, pankreasu a/alebo prostaty v pokročilých alebo metastatických štádiách; diagnóza rakoviny prsníka pred dosiahnutím veku 50 rokov; osobná anamnéza rakoviny vaječníkov alebo druhej rakoviny prsníka; mužské pohlavie.

Kolorektálny karcinóm

Biomarkery používané pri liečbe kolorektálneho karcinómu (RCC) sú rozdelené do štyroch kategórií: krvné, tkanivové, fekálne a genetické.

Z krvných biomarkerov je najpoužívanejší CEA. Toto je nešpecifický biomarker, a preto ho nemožno použiť ako skríningovú metódu na detekciu RCC medzi zdravou populáciou, pretože je detekovateľný aj pri iných ochoreniach, ako je syndróm dráždivého čreva, ochorenie pečene alebo pankreatitída. CEA má však prognostickú hodnotu a používa sa pri stanovení terapeutickej stratégie. Odporúča sa stanoviť CEA v intervaloch troch mesiacov, najmenej troch rokov, u pacientov s diagnostikovanou RCC v štádiách II alebo III a u pacientov, ktorí podstúpili operáciu. Zvýšené hladiny CEA naznačujú negatívnu prognózu v prípade resekovateľného RCC a korelujú s progresiou nádoru.

antigén CA 19-9, v porovnaní s CEA je menej citlivý a špecifický pre RCC, používa sa skôr na detekciu pankreatických novotvarov. Iné krvné biomarkery, ako sú tkanivové inhibítory metaloproteinázy-1 (TIMP-1), ale aj tkanivové biomarkery (tymidyllát syntetáza, plazmatický urokinázový aktivátor, PAI-1) sa v klinickej praxi na diagnostiku RCC rutinne nepoužívajú.

Tri testy, ktoré je možné vykonať na výkaloch, sú: stanovenie okultného krvácania (FOBT), fekálne imunochemické testy (FIT) a detekcia metylácie vimentínu. FOBT hodnotí aktivitu pseudoperoxidázy hemu guajakovou metódou. Tri dni pred FOBT by pacienti mali dodržiavať diétu bez živočíšnych bielkovín a neužívať nesteroidné protizápalové lieky, pretože môžu spôsobiť falošne pozitívne výsledky. FIT je alternatívou k FOBT so zvýšenou citlivosťou a vyššou mierou detekcie novotvarov. FIT používa na detekciu globínu polyklonálne protilátky. FIT test je špecifický pre krvácanie z distálneho črevného traktu, a to kvôli skutočnosti, že sa globín rozkladá pri prechode črevom.

Testy na DNA, RNA alebo proteíny v stolici sú predmetom skúmania a v klinickej praxi sa bežne nepoužívajú.

Rakovina krčka maternice

Rakovina krčka maternice je hlavnou príčinou úmrtí žien na rakovinu gynekologického pôvodu. Vyšetrenie žien vykonávané hlavne pomocou cervikovaginálnej cytológie Babeş-Papanicolaou a cervikovaginálneho steru je povinné, pretože umožňuje diagnostikovať rakovinu od najskorších štádií, zvyčajne v spojení s dobrou prognózou. Tento typ rakoviny je hlavne výsledkom infekcie vírusom ľudského papilómu (HPV). Približne 70% týchto novotvarov je dôsledkom infekcie kmeňmi HPV-16 a HPV-18. Nononkogénne kmene HPV-6 a HPV-11 spôsobujú minimálne zmeny v bunkách krčka maternice, hromadia bradavice alebo zriedkavejšie opakujúcu sa respiračnú papilomatózu.

U cervikálnych adenokarcinómov sú najbežnejšie používanými biomarkermi CEA, CA 125, aktivátor tkanivového plazminogénu, špecifický antigén tkanivového polypeptidu a CYFRA 21-1, ktoré sú obzvlášť užitočné na odhad prognózy pred liečbou a stanovenie lymfatických metastáz. CEA zároveň hodnotí klinickú odpoveď na neoadjuvantnú postchemoterapiu.

V prípade spinocelulárnych karcinómov krčka maternice je najpoužívanejším biomarkerom antigén spinocelulárneho karcinómu (AgSCC), aj keď jeho vysoké hodnoty sa nachádzajú aj pri vulválnych, vaginálnych, pažerákových alebo pľúcnych rakovinách, ale aj pri benígnych patológiách, ako je psoriáza. alebo sarkoidóza. Avšak plazmatické hladiny AgSCC korelujú so stupňom a veľkosťou tvorby nádoru, stupňom recidívy nádoru a prežitím pacienta.

Rakovina vaječníkov

Včasné zistenie rakoviny vaječníkov je nevyhnutné pre zníženie úmrtnosti. Šesť z desiatich žien s rakovinou vaječníkov je diagnostikovaných v neskorých štádiách, keď je päťročná miera prežitia nižšia ako 40% v porovnaní s I. stupňom, kde je to 90%.

Najbežnejšie používaným nádorovým biomarkerom pri rakovine vaječníkov je CA 125. Jeho dávkovanie, najlepšie ročné, sa odporúča pacientkam s dedičnou anamnézou rakoviny vaječníkov, nie pri skríningu asymptomatických žien. CA 125 hrá dôležitú úlohu najmä pri monitorovaní odpovede na liečbu. Stanovenie klesajúcich sériových hodnôt tohto biomarkeru teda koreluje s priaznivou odpoveďou na liečbu. Tento biomarker sa súčasne používa aj na stanovenie možných recidív rakoviny vaječníkov. Pretrvávanie zvýšených hodnôt CA 125, napriek liečbe vhodnej pre typ a štádium tvorby nádoru, koreluje s negatívnou prognózou. CA 125 sa môže zvýšiť aj pri fyziologických podmienkach (tehotenstvo, menštruácia) alebo pri benígnych patológiách (endometrióza, zápalové ochorenie panvy, pankreatitída alebo chronická hepatitída).

V posledných rokoch boli vyvinuté rôzne štúdie na stanovenie biomarkerov (napr. HE4, inhibítor proteinázy) na včasné zistenie rakoviny vaječníkov v moči. Ďalšími biomarkermi, ktoré by sa mohli použiť pri diagnostike alebo monitorovaní odpovede na liečbu rakoviny vaječníkov, sú osteopontín, kalikreíny, hCG, IL-6, erbB-2 tyrozínkinázový receptor, kyselina lysofosfatidová, mitogénom aktivované proteínkinázy atď. Na stanovenie ich prognostickej hodnoty sú však potrebné dôkladné štúdie.

Značky: biomarkery rakovina pľúcne prsník PRSNÍK kolorektálny dvojbodka ovariálny CA 125 CA 15-3 CA 27-29 THE BRCA CA 19-9